可见光驱动下α-重氮酮作为脱氮合成子构筑含氟氮杂环结构体
2023-05-24
摘要：作者开发了一种光化学策略来合成含三氟甲基、全氟烷基取代的氮杂环。作者通过关键的氟烷基自由基的引入来实现重氮羰基化合物作为罕见的脱氮合成子
英文原题：Visible Light-Driven α-Diazoketones as Denitrogenated Synthons: Synthesis of Fluorinated N-Heterocycles via Multicomponent Cyclization Reactions
通讯作者：赵鹏 (Peng Zhao)、马永敏 (Yongmin Ma) 作者：王灵凤 (Lingfeng Wang)、郭晓霜 (Xiaoshuang Guo)、陈佳怡 (Jiayi Chen)、刘彦波 (Yanbo Liu)
背景
随着现代有机氟化学的兴起，人们愈发认识到氟原子、含氟官能团的引入能够增强药物在生物体内的稳定性、渗透性、脂溶性，有效增加药物的生物学活性，这使得有机氟化物成为药物研发中不可或缺的分子框架。然而令人遗憾的是，自然界中氟元素主要以无机物的形式存储，含氟有机杂环结构体通常无法自主合成，因此有机氟化物的简单高效合成方法的开发显得尤为重要。在过去的几十年里，重氮羰基化合物在过渡金属催化作用下或可见光照射条件下可作为卡宾前体，基于卡宾的原位捕获业已开发出许多新颖的反应类型，例如，在过渡金属的催化下，氟烷基化试剂与重氮羰基化合物可以转化为一系列结构优美的含氟结构骨架（图1a）。然而，在可见光的驱动下， 重氮羰基化合物与氟烷基化试剂通过自由基路径转化为脱氮的合成子，再进一步转化为一系列含氟氮杂环的反应却鲜有报道（图1b）。因此进一步开发重氮羰基化合物与氟烷基化试剂在光化学领域的自由基类型的环化反应来构筑复杂的含氟杂环是十分必要的。
图 1. 重氮羰基化合物与氟烷基化试剂的反应
亮点
1. α-重氮酮在可见光驱动下作为自由基受体。
2. 通过关键的氟烷基自由基的引入来实现α-重氮酮作为脱氮的合成子。
3. 反应条件温和，具有广泛的底物适用范围和良好的官能团兼容性，能够得到一系列氟烷基取代的氮杂环
图文
作者在经过前期大量的条件筛选工作之后，发现当Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)PF6 作为光催化剂，DABCO作为碱，DMF 作为反应溶剂，PPh3作为还原剂，在氮气保护下，蓝光灯照射24-36小时能够得到最优的产率。随后作者对该反应的底物适用范围进行了探索。α-重氮酮苯环上存在着富电子基团 （4b-4g），卤素官能团 （4h-4j），吸电子基团（4m-4n）时能够以中等至良好的产率转化为目标产物。大位阻萘环基取代的α-重氮酮，以及噻吩基取代的α-重氮酮也能够兼容在最优条件下，得到一系列含有三氟甲基官能团取代的杂环结构体。此外，不同的含氮亲核试剂也能够很好的兼容这一反应，以中等的产率得到相应的三氟甲基取代的杂环结构体。（图2）
图 2. 构筑三氟甲基取代的含氮杂环
接下来，作者以α-重氮酮，2-氨基苯并咪唑，全氟碘代乙烷作为模板底物，对该反应的机理进行了探索。首先，在最优反应条件下，分别在化学计量的自由基猝灭剂2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基（TEMPO），1,1-二苯基乙烯存在下进行反应，均不能获得最终目标产物4a。这一结果表明，该反应可能涉及自由基过程（图3a，3b）。值得注意的是，作者用α-重氮酮与五氟碘乙烷在标准条件下反应1 h，关键中间体II（含氟烯烃）可以被高分辨质谱（HRMS）检测到，随后加入2-氨基苯并咪唑能够以62% 的产率得到4a（图3c）。最后，该反应在缺少光催化剂或三苯基膦的条件下，均只能以较低产率得到目标产物，在没有光照条件下反应则不能正常进行，该实验结果表明三苯基膦在反应的自由基引发和单电子还原过程中起着非常重要的作用（图3d）。
图 3. 控制实验与可能反应机理
基于上述的控制实验，作者提出了可能的反应机理：激发态[IrIII]*将（ICF2CF3）还原为（•CF2CF3）和 [IrIV]。随后PPh3还原 [IrIV] 生成 [IrIII] 和PPh3自由基阳离子。值得注意的是，全氟碘代烷烃也可以被PPh3还原生成氟烷基自由基（•CF2CF3）。随后，自由基物种（•CF2CF3）与α-重氮酮通过自由基加成反应得到自由基中间体Ⅰ。该中间体经历后续的单电子还原，β-F消除等过程得到含氟烯烃中间体Ⅱ。值得注意的是，三苯基膦在该转化中最终被氧化成三苯基氧膦。最后含氟烯烃中间体Ⅱ与含氮亲核试剂发生分子间环化反应构建含氟杂环。（图3e）
总结
作者开发了一种光化学策略来合成含三氟甲基、全氟烷基取代的氮杂环。作者通过关键的氟烷基自由基的引入来实现重氮羰基化合物作为罕见的脱氮合成子。该反应在温和的可见光驱动条件下展示出良好的官能团耐受性，广泛的底物范围。该实验室目前正在对这种重氮/氟/自由基化学策略进行进一步研究，以合成更复杂的有机氟化物
通讯作者
马永敏 教授
马永敏，台州学院高等研究院教授。2005年于伦敦国王学院药学院获得博士学位，专业为药物化学，2006-2013年4月在伦敦国王学院药物研究所工作，2013年以海外高层次人才引进回国，于2019年1月调入到台州学院工作。马永敏教授研究方向为含氮杂环小分子药物中间体的构建，已在J Med Chem, Biochem J, Org Lett, Green Chem, Eur J Med Chem, Org Chem Front, Chem Commun等核心期刊发表SCI收录论文100余篇，授权国际发明专利3项，中国发明专利10余项，其中一项研究成果已在英国进入临床二期。
Org. Lett. 2023, 25, 18, 3314–3318
Publication Date: May 1, 2023
https://doi.org/10.1021/acs.orglett.3c01145
Copyright © 2023 American Chemical Society
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