光电化学不对称催化直接和对映选择性脱羧氰化

2022-11-07
摘要:作者开发了一种光电催化方法,用于将羧酸直接转化为对映体富集的腈。成功的关键是光电催化和不对称铜催化的战略整合

      羧酸稳定、无毒,是良好合成起始材料,并且容易从天然来源或通过合成获得。柯尔伯在19世纪40年代研究的电化学脱羧是最古老的脱羧C-C偶联反应。虽然电化学脱羧历史悠久,但电极上产生的碳自由基往往会二聚化(称为Kolbe电解)或进一步电子转移氧化为碳正离子(称为Hofer Moest反应)。已经发展了许多采用电化学、光化学和过渡金属方法的脱羧反应。尽管取得了这些重大进展,但羧酸的直接对映选择性脱羧转化仍然很困难,并且仅限于氨基酸的氧化还原中性反应。另一方面,已有几例关于N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)酯的氧化还原中性或还原不对称脱羧转化的优秀报道(图1A)。Liu课题组发现了NHPI酯的光催化脱羧氰化反应生成手性腈(图1B)。后一种丁腈产品是具有多种功能的多功能合成中间体,因此它们的不对称合成很受欢迎。

    分子光电催化或光电催化,集成了电化学和分子光催化,在过去几年已经发展成为合成的有力工具。这一新兴技术允许氧化转化在极温和的电极电位下,并在没有外部化学氧化剂的情况下通过析氢进行。分子光电催化的这些显著特征为选择性和高效的合成方法的发展提供了充足的机会。然而,分子光电催化在不对称合成中的应用还有待进一步研究。作者已经发展了一种光电催化不对称苄腈化反应。此外,还公开了用于杂芳烃脱羧烷基化的光电催化方法。这些结果促使作者发展羧酸的光电化学不对称转化。

  在这里,作者报告了一种光电催化方法,能够直接和对映选择性脱羧腈化(图1C)。这些反应使用铈盐和手性铜络合物作为催化剂,并通过Ce/ Cu催化将外消旋羧酸直接转化为对映体富集的腈。

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  作者首先优化羧酸1的脱羧氰化反应条件(表1)。光化学反应是在一个配备了网状玻璃碳(RVC)阳极和铂板阴极的未分裂电池(Schlenk烧瓶)中进行的。在电解过程中,用395 nm发光二极管照射反应混合物。为了达到最佳效果,在MeCN/TFE/DCE(3:1:1)的混合溶剂中进行反应,使用市上可买到的金属盐Ce(OTf)3和Cu(acac)2作为预催化剂和丝氨酸衍生的手性双恶唑啉配体L1。在这些条件下,所需要的丁腈2的收率为98%,收率为86%(条目1)。

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  对照实验表明,电、光、两种金属催化剂和氯化物对2的形成都至关重要(条目2-6)。虽然使用其他恶唑啉配体如L2、L3和L4会导致对映选择性降低(条目7-9),但用CeCl3·7H2O(条目10)或(n-Bu4N)2CeCl6(条目11)或Cu(OAc)2(条目12)代替Ce(OTf)3可获得良好的结果。TFE、DCE或MeCN的省略都导致产量急剧下降(条目13-15)。质子添加剂TFE促进阴极H2的形成。

  接下来研究光电化学脱羧氰化反应的底物范围(2)。苯环容许在对位被OMe (3)SMe (4)Me (5)Ph (6)F (7)Cl (8)Br (9)、酯(10)和硼酸酯(11)取代,在间位被OMe (12)Cl (13)取代,在邻位被Ph (14)Cl (1516)取代。化合物13可以转化为减肥药物氯酪蛋白。苯环可以用其它芳环代替,例如萘基(17-18)、吡啶基(19)或苯并呋喃基(20)。烷基侧链也容许变化(21-26)。一些带有较大侧链的羧酸(21-23)受益于使用CeC l3·7H2O(10 mol%)作为具有较高n-Bu4NCl负载量(50 mol%)的催化剂。环状底物反应得到相应的腈27,产率极好(93%),但对映选择性中等(66%)。非苄基底物2-甲基-3-苯基丙酸也经历了有效的脱羧氰化,但没有立体选择性(2881%产率,6% e.e .)

  光电化学不对称反应有效地将一些基于羧酸的药物分子如氟比洛芬(29)、酮洛芬(30)、洛索洛芬(31)、萘普生(32)、扎托洛芬(33)和普拉洛芬(34)转化为其相应的对映体富集腈。

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  为了进一步证明光电催化方法的合成效用,进行了1的克级反应,以90%的产率和87%e.e .得到腈2(3)。为了提高生产率,用装有较大电极的较大反应器进行反应。

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  已知铈(III)Ce(OTf)3CeCl3nBu4NCl存在下转化为CeCl63-。循环伏安图(4A)表明CeCl63-在比羧酸1低得多的电位下被氧化。因此,电化学与光氧化还原催化的结合允许氧化脱羧在比羧酸的直接阳极氧化所需的电极电位低得多的电极电位下进行。通过在羧酸1的光电催化氰基化反应中包括烯丙基砜35作为自由基捕集剂来探索苄基自由基的参与(4B)。在光电化学条件下,形成脱羧腈化产物2和烯丙基化产物36。此外,当从光电化学反应中省略Cu(acac)2、配体L1TMSCN时,化合物124%的产率给出36。环丙烷底物37的开环产物38为苄型自由基中间体的参与提供了额外的证据。这些结果表明,Ce催化剂负责脱羧产生苄基自由基,手性铜配合物催化自由基氰基化。

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  为了探究Cl自由基在光电催化反应中的作用,在存在Cl自由基清除剂如苯乙烯(4当量)、PhEt (10当量)或环己烷(10当量)的情况下,进行了1 (1当量)的脱羧氰化反应(图4C)。这些添加剂不影响1的脱羧氰基化反应,表明在光电催化反应过程中没有Cl自由基产生。

  根据这项工作的结果和报道的关于催化光化学脱羧的研究,作者提出了光电化学不对称脱羧氰化的可能机理(图4D)。在氯化物存在下,Ce(OTf)3转化为CeCl63-,CeCl63-在阳极氧化为CeCl62-。羧酸盐的配位,随后光诱导配体向金属电荷转移(LMCT),再生Ce(III),并在脱羧后产生苄型自由基。后一种自由基与(L1)CuII(CN)2反应生成CuII中间体,该中间体经过还原消除释放出最终腈产物和(L1)CuI(CN)。后一种CuI络合物在阳极上或被Ce(IV)(未示出)氧化回CuII,以关闭铜催化的催化循环。

  总之,作者开发了一种光电催化方法,用于将羧酸直接转化为对映体富集的腈。成功的关键是光电催化和不对称铜催化的战略整合。

DOI10.1021/jacs.2c09050


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