【Nat. Commun.】南京林业大学蔡灵超课题组光催化合成新策略:实现脒碳自由基介导的喹啉衍生物高效构建

喹啉骨架广泛存在于天然产物、药物分子以及功能材料中,因其优异的生物活性和结构多样性,长期以来一直是有机合成化学的研究重点。值得注意的是,脒类官能团作为酰胺的电子等价体,在药物分子的结构修饰与活性优化中展现出独特优势。例如,Boger课题组曾通过将万古霉素中的特定酰胺替换为脒结构,显著增强了其对抗耐药菌的活性,凸显了脒类化合物在药物研发中的潜力。然而,传统脒类化合物的合成方法普遍面临反应条件剧烈(如高温、强酸或强碱)、底物适用范围窄、区域选择性差等问题,严重制约了其在复杂分子体系中的应用与衍生化发展。近年来,光催化自由基反应以其温和的反应条件、良好的官能团兼容性及高选择性,逐渐成为构建复杂有机分子的重要手段,为解决上述挑战提供了全新思路。
在此背景下,南京林业大学蔡灵超教授课题组报道了一种基于可见光催化的新型脱硫策略,首次实现了从硫脲出发高效生成“脒碳自由基”(amidine carbon-centered radical)的过程,并成功将其应用于喹啉衍生物的模块化合成。该方法以三苯基膦(PPh₃)作为脱硫试剂,在可见光驱动下发生单电子转移引发的脱硫过程,原位生成高活性的脒碳自由基中间体。生成的脒碳自由基可被缺电子烯烃有效捕获,进而经历分子内环化、氧化芳构化等一系列转化,最终获得多种取代的氨基二氢喹啉类化合物。该反应具有广泛的底物普适性,适用于芳香胺、脂肪胺及杂环胺衍生的硫脲前体,能够灵活构建多样化的喹啉结构骨架。尤为突出的是,该策略还可拓展至三组分偶联反应:只需将异硫氰酸酯与胺在室温下混合,即可原位生成硫脲中间体,直接参与后续的自由基反应进程,极大提升了操作便捷性与合成效率。
为了深入验证反应机理,研究团队系统开展了自由基捕获实验。TEMPO淬灭实验明确显示反应受到完全抑制,结合EPR(电子顺磁共振)谱图中观测到的特征信号,有力证实了脒碳自由基的存在。此外,研究人员还分离得到了脒碳自由基的氢化产物和二聚副产物,进一步佐证了自由基路径的可行性。基于实验结果,作者提出了一个合理的反应机制,包括光激发下的PPh₃介导电子转移、硫脲脱硫形成脒碳自由基、自由基加成/环化以及后续氧化步骤等关键过程。
鉴于喹啉类化合物普遍具备良好的生物活性,课题组进一步对所合成的部分二氢喹啉衍生物进行了初步的活性筛选,特别是针对植物病原真菌的抑制能力。值得注意的是,含有天然产物骨架(如脱氢松香胺)的喹啉衍生物表现出对小麦赤霉菌生长的显著选择性抑制作用。
综上所述,该工作不仅首次实现了脒碳自由基的有效生成与利用,突破了传统合成路径的局限,也为含氮杂环尤其是喹啉类化合物的绿色、高效、模块化构建开辟了新途径。
这一成果近期以题为“Photocatalytic Generation of Amidine Carbon Radicals for Aminodihydroquinoline Synthesis ”发表在Nature Communications上(DOI:10.1038/s41467-025-66701-z)。南京林业大学为第一完成单位, 硕士研究生姚鑫为第一作者,蔡灵超教授为通讯作者。
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