【JACS】普林斯顿大学诺奖得主MacMillan团队：镍金属光氧化还原催化促进脱氧C(sp³)−N(sp³)交叉偶联反应-上海善施科技

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近日，美国普林斯顿大学David W. C. MacMillan课题组报道一种醇与N-羟基胺酯经脱氧C−N交叉偶联生成叔胺的反应。优化反应条件下，叔胺产物的氧化反应在‌动力学上受到抑制。同时，‌空间位阻大的辅助配体‌可促进还原消除。此外，该方法具有‌广泛的底物范围‌，可兼容多种官能团、杂环化合物及药物分子衍生物。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上。

富含sp³-杂化单元的分子结构因其优越的药理性质和较高的临床成功率，代表了当代有机化学中重要的合成目标。其中，带有C(sp³)-N(sp³)键的三级胺尤其引人关注，因为在近期FDA批准的药物中，超过80%含有至少一个饱和氮杂环，其中近半数是全饱和的（Figure 1A）。值得注意的例子包括哌啶、吡咯烷、哌嗪和吗啉，它们均位列现代治疗药物中最常见的十种杂环结构之中。前期，亲核取代与羰基还原胺化是合成脂肪胺最为广泛的方法之一。然而，这些方法可能受限于空间位阻、苛刻反应条件以及消除反应和过度烷基化等副反应。因此，研究者们投入大量精力开发更温和高效的方法，以期通过烷基亲电试剂构建叔脂肪胺。例如，通过将开壳层中间体与过渡金属催化相结合，王毅课题组实现了净还原交叉亲电偶联反应，Gregory C. Fu课题组实现了光激发铜介导卤素原子转移（XAT）活化策略。尽管这些精妙方法实现了卤代烷向脂肪胺的转化，但使用醇类化合物进行类似的反应，却存在反应条件苛刻、底物范围狭窄等问题。2024年，MacMillan课题组开发了一种净氧化性铜介导的醇类脱氧C-N偶联反应，实现了醇与N(sp²)偶联底物的结合，但未能实现对N(sp³)杂化类似物的偶联（Figure 1B）。事实上，通过金属光氧化还原催化合成叔胺主要存在两个挑战。首先，构建C(sp³)-N(sp³)键所需的还原消除步骤本质上不利，这既源于金属-氮键的强度，又源于C(sp³)-N(sp³)还原消除过程中显著重组能引起的高动力学能障。其次，叔胺具有相对较低的氧化电位，易被光催化剂氧化，从而导致产物抑制现象。为了解决上述的问题，近日，MacMillan课题组报道一种镍金属光氧化还原催化醇类化合物与N-羟基胺酯衍生物的脱氧C(sp³)−N(sp³)交叉偶联反应，合成了一系列叔胺衍生物（Figure 1C）。

（Figure 1，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以N-Cbz-哌啶-4-醇与N-羟基吗啉酯作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Figure 2）。筛选结果表明，当以NHC-1作为醇活化剂，吡啶作为碱，NiCl₂作为金属催化剂，6,6′-双(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)-2,2′-联吡啶作为配体，[Ir(ppy)₂(dtbbpy)]PF₆作为光催化剂，邻苯二甲酰亚胺作为添加剂（防止镍氧化加成配合物的分解），MTBE/MeOH作为混合溶剂，可以78%的收率得到偶联产物。值得注意的是，对于一些无电性差异的N(sp³)底物，上述条件反应效率较差。通过进一步的优化后发现，采用NHC-2作为醇活化剂，MTBE/正丙醇作为混合溶剂，琥珀酰亚胺作为添加剂，可以68%的收率得到偶联产物。

（Figure 2，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对醇的底物范围进行了扩展（Figure 3）。首先，一系列不同取代的伯醇与仲醇，均可顺利进行反应，获得相应的产物1-8，收率为51-74%。其次，含有卤代烷基官能团的醇类化合物，也与体系兼容，获得相应的产物9（收率为51%）和10（收率为52%）。同时，含有游离羰基的醇类化合物，也能够顺利进行反应，获得相应的产物11-14，收率为51-73%。此外，多种含芳基卤化物的醇类化合物，均可顺利进行反应，获得相应的产物15-20，收率为55-75%。值得注意的是，含有杂环取代的醇类化合物，也与体系兼容，获得相应的产物21-25，收率为44-67%。

（Figure 3，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

紧接着，作者对胺的底物范围进行了扩展（Figure 4）。研究结果表明，多种N-羟胺酯均能高效发生交叉偶联反应。其中，开链仲胺类N-羟胺（26-28、34和35，收率51−69%）、衍生自氮杂环丁烷（36，收率63%）、吡咯烷（29和40，收率均为51%）、哌嗪（30、31和39，收率54−60%）、哌啶（32、33和38，收率60−72%）及螺环胺（37，收率72%）的胺类底物，也表现出良好活性。同时，喹啉衍生的胺类化合物，可以46%的收率得到产物41。其次，该策略还可用于相关药物分子的后期衍生化，如非布司他、阿伐那非、氟西汀衍生物等，获得相应的产物42-46，收率为50-89%。此外，通过含有羰基的洛索洛芬衍生物的一步衍生化反应，实现了胺化类似物小型化合物库的高效合成（47-50，收率59−81%）。

（Figure 4，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者对反应的机理进行了研究（Figure 5）。首先，作者提出了一种合理的反应机理（Figure 5A）。具体过程如下：醇先与NHC盐反应形成相应加合物52。在蓝光照射下，激发态铱光催化剂55被加合物52选择性还原淬灭，生成还原态光催化剂56及NHC-醇自由基阳离子。该中间体经去质子化生成自由基53，后者通过β-键断裂生成碳中心自由基60。与此同时，Ni(0)物种57对N-羟基胺酯58中N-O键进行氧化加成，生成Ni(II)配合物59。配合物59捕获自由基60生成Ni(III)配合物61，其经还原消除得到C-N交叉偶联产物63和还原态Ni(I)配合物62。两个催化循环通过还原态铱光催化剂56介导的单电子还原（62→Ni(0)）完成闭环。其次，为了进一步的验证上述的机理，作者还进行了相关的实验研究（Figures 5B-5E）。通过Ni-(COD)₂合成Ni(II)氧化加成配合物，在化学计量反应条件下，成功获得预期的C−N偶联产物，‌证实了Ni(II)中间体参与催化循环的机理‌（Figure 5B）。CV实验结果表明，激发态光催化剂对NHC-醇加合物与C−N偶联产物的氧化过程在热力学上均可行。同时，反应选择性源于动力学控制而非热力学控制，并且延长辐照时间将导致‌最终产物发生降解‌（Figure 5D）。在Stern-Volmer研究中发现，在Conditions A条件下，‌电性无差异的胺‌进行电子转移速率与NHC-醇加合物相当，‌这与该底物在Conditions A中观测到的低效率相吻合‌。反之‌，缺电子胺的电子转移速率较NHC-醇加合物更慢，这使得偶联反应得以‌占据主导地位‌，从而抑制产物氧化降解。将共溶剂从甲醇切换为正丙醇（Condition B）后，电性无差异胺的氧化受到抑制‌（相对于NHC-醇加合物）。该现象可通过胺自由基阳离子‌更高的溶剂化敏感性‌合理解释，因其共轭程度较NHC-醇自由基阳离子更低。因此，‌低介电常数溶剂混合物有助于NHC-醇加合物的选择性氧化‌（Figure 5E）。此外，‌带有富电子对甲氧苯基的NHC-2-醇加合物‌，其氧化反应活性显著高于NHC-1对应物，该效应进一步强化了体系的选择性。

（Figure 5，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

美国普林斯顿大学David W. C. MacMillan课题组开发了一种镍金属光氧化还原催化平台，实现了脂肪醇与N-羟基胺酯的交叉偶联反应。通过NHC试剂对醇的原位活化，可经由动力学有利的NHC加合物氧化途径生成烷基自由基。在完成N-O键的氧化插入及后续烷基自由基捕获后，特别设计的空间位阻型双(噁唑鎓)联吡啶（bis(oxazolium)bipyridine）镍催化剂有效促进了具有挑战性的C(sp³)-N(sp³)还原消除步骤。该策略在温和的光氧化还原条件下，以优异的官能团耐受性实现了对氧化敏感叔胺化合物的高效合成。

论文信息：

Deoxygenative C(sp³)−N(sp³) Cross-Coupling Enabled by Nickel Metallaphotoredox Catalysis

Ruizhe Chen, Taehyun Kim, Noah B. Bissonnette, Robert T. Martin, Joseph R. Martinelli, Albert Cabré, David W. C. MacMillan

J. Am. Chem. Soc. 2025

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