【Org. Lett.】贵民大王俊雷课题组：光氧化还原催化吲哚与二级胺的去芳构化：一种高环张力多环吲哚啉的构建方法-上海善施科技

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多环吲哚啉作为药物分子和生物碱天然产物中的核心骨架结构备受关注。因此，开发具有广泛官能团兼容性的高效制备方法已成为有机合成领域的研究热点。近日，贵州民族大学王俊雷副教授课题组在该领域取得突破，光氧化还原催化吲哚与二级胺的去芳构化，一种高环张力多环吲哚啉的构建方法。相关研究成果近期发表在Organic Letters (DOI: 10.1021/acs.orglett.5c03139)。

可见光诱导的有机转化反应因其独特的激发态反应活性和可持续反应条件，近年来在合成领域备受关注。特别是，光催化合成叔脂肪胺的研究已取得显著进展。如，2018年，Gaunt团队通过光诱导亚胺离子还原引发的精准自由基加成反应，成功制备出叔脂肪胺（Scheme 1a）。Knowles and Lei团队发现，仲胺经光氧化生成的亚胺自由基阳离子可分别与多种烯烃反应，生成叔烷基胺和烯丙胺（Scheme 1b）。Rovis and Molander团队独立验证了通过光化学生成的α-氨基烷基自由基实现三烷基胺和α-硅亚胺的芳基化反应，这些自由基作为关键中间体可促进多种转化反应；Yuan团队则展示了α-硅亚胺与多种未活化卤代烷烃的镍/光氧化双催化烷基化反应（Scheme 1c）。受这些精妙研究的启发，王俊雷副教授课题组在此报道了一种利用仲胺实现吲哚衍生物可见光介导脱芳构化的策略，该方法能够高效构建具有高度张力的多环吲哚啉骨架。

图1 叔脂肪胺合成的光化学策略（来源：Org. Lett.）

王俊雷副教授课题组基于以上精妙研究的启发，提出了一种利用仲胺实现吲哚衍生物可见光介导脱芳构化的策略，室温条件下实现一步合成多环吲哚啉的策略。

首先作者以乙基-1-（3-氧代环丁烷-1-羰基）-1H-吲哚-3-羧酸酯（1a）和二苄胺（2a）为模板底物进行条件筛选。最终，通过以4Cz-IPN为催化剂、1.5倍当量的Hantzsch ester作为还原剂、30mol%的NaBF₄作为添加剂、1 mL的干燥1，2—二氯乙烷作为溶剂，450-455 nm的光照下室温反应24小时，以76%的分离产率得到目标产物3a。

在确定了最优反应条件下，作者研究不同取代基对吲哚衍生物的影响(图2)。首先考察了含酯基的吲哚衍生物系列，包括−CO₂Et、−CO₂Me和−CO₂Bn，以57%−76%的产率获得了脱芳构化产物3a−3c。当在吲哚环C₃位引入乙酰基时，以中等产率46%制得多环吲哚啉3d。使用−CN和−CO₂Me作为吸电子基团的5-Br取代吲哚衍生物（分别为1e和1f)同样适用，虽然产率有所下降，但3e和3f仍表现出优异的非对映选择性。将EWG替换为氨基甲酰基（1g）后，光催化吲哚脱芳构化反应以47%的产率（理论值57%）获得多环吲哚啉3g。此外，在吲哚环C₅位带有−Cl和−F的底物也与2a成功反应，分别以71%和68%的产率（理论值78%和75%）得到3h和3i。相比之下，C₅位带有供电子基团（EDG）−OMe的底物，其产率低于含吸电子基团（如Cl-、F-）的底物，最终仅以45%的产率获得目标产物3j。随后测试了带有6-Cl和6-Me取代基的吲哚底物（1k和1l），分别以70%和49%的分离收率得到环加成产物3k和3l。当C₇位引入甲基时，吲哚1m也参与了与2a的脱芳构化反应，以31%的收率生成3m。研究发现，含有环戊酮基团的吲哚衍生物（1n）几乎不参与该转化反应，仅以21%的分离收率(31%理论收率）获得目标产物；而带有非环状酮基取代基的底物（1o）则能直接生成自环化产物（3o），且未引入2a结构。

图2 吲哚衍生物1的普适性研究（来源：Org. Lett.）

此外，作者也对仲胺类化合物展开后续研究(图3)。首先研究了带有两个4-甲氧基苄基的仲胺（2b），以54%的收率获得了相应的脱芳构化产物4a。对于不对称仲胺（2c−2f），以61%−66%的分离收率得到环加成产物4b−4e。对无苄基取代基的仲胺反应活性，令人欣喜的是，N-甲基环己胺（2g）、N-甲基丁胺（2h）、乙基二胺（2i）和N-甲基-2-苯基乙烷胺（2j）等胺类化合物均能与标准反应条件兼容，以38%−63%的收率（47%−71%理论值）获得相应的环加成产物4f−4i。值得注意的是，烯丙胺2k也能够完整保留双键生成目标产物4j。此外，对六种环状脂肪胺（2l−2q），以21%−49%的产率（34%−56%理论值）获得了目标产物（4k−4p）。通过单晶X射线衍射技术，我们明确确定了产物4n的分子结构。遗憾的是，芳香胺和N杂环化合物（2r−2t）未能与1a形成相应的环加成产物（4q−4s），这可能与其相比烷基仲胺具有更弱的电子供体特性有关。

图3 二级胺的普适性研究（来源：Org. Lett.）

为了进一步证明这一策略的合成潜力，作者进行了放大反应、产物多样化及后期官能团化来验证该方法的实用性（图4）。克级放大反应以66%的产率实现了转化，对产物3a和3d进行了进一步转化：经氢化铝锂处理后，仅3a中的酯基完全被还原，得到目标产物5a，收率为61%，3d的酮基经硼氢化钠处理后，以50%的收率顺利转化为相应的仲醇。最后，研究了吲哚1a对复杂药物级仲胺分子后期修饰的应用。

图4 应用研究（来源：Org. Lett.）

基于控制实验、自由基捕获实验、C₃-Me取代底物对照实验、Stern-Volmer 淬灭实验，作者提出了如下反应机理（图5）。在可见光照射下，激发态4CzIPN* 形成，随后与Hantzsch ester发生单电子转移（SET）过程，生成相应的自由基阳离子Int-1和自由基阴离子4CzIPN^•−。此时，由1a和2a的缩合生成的烷基亚胺离子Int-2，被4CzIPN^•−还原，生成α-氨基烷基自由基Int-3，同时再生成基态光催化剂4CzIPN。随后，Int-3发生分子内自由基环加成，生成自由基Int-4。最后，通过从Int-1的分子间氢原子抽取，得到高度应变的多环吲哚啉化合物3a。

图5 可能的机理

综上所述，本课题组通过可见光氧化还原催化技术开发了一种高效脱芳烃方法，可将环酮基吲哚衍生物与仲胺进行反应，成功制备出多种具有优异非对映选择性的多环吲哚啉化合物。

论文信息：

Photoredox-Catalyzed Dearomatization of Indoles with Amines: An Approach to Highly Strained Polycyclic Indolines.

Organic Letters 2025, Accepted

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