【Green Chem.】川北医学院张伟/陈磊：电还原促进苯丙烯/苯乙烯的高效偶联实现1,4-二芳基丁烷的多样化合成-上海善施科技

在药物合成、功能材料制备及精细化学品生成中，可控地构建热力学与动力学稳定的碳-碳键是一项关键挑战。烯烃还原偶联反应因其能够直接连接两个不饱和C=C双键，高效、精准地实现全饱和碳骨架的构建而备受关注。目前，该领域已发展出多种机制实现特定类型烯烃的还原偶联，例如通过铁介导的氢原子转移、烯烃自由基负离子以及草酸作为无痕交联剂等策略，可生成关键自由基中间体，进而与极性匹配的烯烃发生加成反应，成功实现缺电子-富电子或缺电子-缺电子烯烃之间的还原偶联反应，高效构建了多种不饱和碳骨架（图1A-C）。因此，需要开发新方法以突破低活性烯烃还原偶联的合成难题，实现多种不饱和化合物的精准构建，为药物研发与功能分子设计提供丰富的物质基础。

近日，川北医学院张伟/陈磊博士合作，开发出一种新型电化学驱动的还原偶联策略，成功实现了苯丙烯与苯乙烯类化合物的高效、精准偶联（图1D与1E）。该方法反应条件温和，无需使用危险的碱金属还原剂，即可高效地实现多种烯烃的自偶联或交叉偶联反应。基于该策略，成功完成了一系列1,4-二芳基丁烷分子的模块化合成，并实现了其C1–C4位点的精准官能团化。此外，该研究还为在温和条件下稳定生成与调控高反应活性的烯烃自由基阴离子提供了重要范例，对推动可控自由基阴离子化学的发展具有重要意义。

图1 烯烃还原偶联反应背景、设计与应用（来源：Green Chem.）

作者首先对反应条件进行了探索。通过对电极、电解质、电流大小和溶剂等关键因素的筛选与优化，最终以83%的产率实现了2-苄基苯丙烯（1a）的高效偶联。

表1 电促2-苄基苯丙烯还原偶联反应条件优化

（来源：Green Chem.）

在完成条件优化后，作者首先对苯丙烯类底物的适用性进行了考察。结果表明，该策略对多种烯烃取代模式均具有良好兼容性：1,1-二取代的端烯与1,2-二取代的内烯均可高效偶联，芳环邻、间、对位取代的单取代烯烃也顺利参与反应。除苯丙烯外，该方法还可拓展至苯乙烯类底物的高效还原偶联，对不同电子特性、取代模式的苯乙烯（包括易发生过度还原的稠环、杂环类底物）均表现出良好的耐受性。值得注意的是，在传统方法中易发生去甲基化/去甲氧基化副反应的底物1m，以及还原偶联反应活性通常较差的α-取代苯乙烯，在本体系中均可实现高效转化。

该方法在交叉偶联中展现出进一步的应用价值：通过烯丙苯与苯乙烯的正交偶联，能以53%–88%的收率获得结构多样的交叉偶联产物。凭借烯烃底物廉价易得、结构多样和偶联方法兼容性好等优势，该策略为1,4-二芳基丁烷骨架的模块化构建及其C1–C4位点的精准功能化提供了高效途径，不仅极大丰富了1,4-二芳基丁烷分子库，也为相关药物研发提供了重要的物质基础。此外，该方法还能成功应用于复杂天然产物衍生物的后期官能化，进一步凸显了其合成应用潜能。

图2 电促还原偶联反应的底物范围（来源：Green Chem.）

该方法兼具良好的克级放大能力与多样化的衍生转化潜能（图3）。通过简单的氧化环化反应，可直接将线性1,4-二芳基丁烷转化为重要的萘环骨架结构。基于高效的C–H官能化策略，作者实现了1,4-二苯基丁烷的两种精准修饰：采用电化学氧化策略，成功将苄位C–H键转化为羰基，得到1,4-二酮产物；利用光激发硝基吡啶介导的C–H羟基化方法，成功实现了高选择性的苄位羟基化反应。这些后期修饰方法显著丰富了1,4-二芳基丁烷骨架的结构多样性，为其在药物研发中的应用提供了有力支撑。

图3 克级实验与衍生转化（来源：Green Chem.）

在成功对1,4-二芳基丁烷骨架进行修饰的基础上，作者通过一系列控制实验对反应机理进行了探究。实验结果表明，苯丙烯在反应体系中可发生原位异构化，其双键发生迁移并生成苯乙烯中间体（图4a）。自由基抑制与捕获实验证实反应过程涉及自由基机制（图4b）。此外，底物9转化为产物10表明体系中会形成苄基碳负离子中间体（图4c）。在标准条件下，底物11主要经历自由基阴离子介导的还原氢化过程，未观察到二聚产物，表明该中间体在此反应条件下不易发生直接的偶联二聚（图4d）。基于上述实验结果，作者提出该还原偶联反应主要经历自由基加成路径，而非自由基偶联机制。随后的氘代实验证实了偶联产物中的氢原子主要来源于反应溶剂（图4e）。

基于实验与文献分析，图4f提出了可能的反应机理：首先苯丙烯在还原条件下经电化学异构化生成苯乙烯中间体，该中间体在阴极经历单电子还原形成烯烃自由基阴离子I，该中间体质子化后得自由基II；II与另一烯烃发生分子间自由基加成，产生稳定的苄基自由基III，III可经进一步还原/质子化或氢原子转移（HAT）生成最终产物。另一方面，因为三级自由基难以加成至空间位阻显著的1,1,2-三取代烯烃，因此对于这些具有大位阻的多取代烯烃底物，反应可能经自由基-自由基偶联路径进行。

图4 控制实验和可能的反应机理（来源：Green Chem.）

本研究开发了一种高效的电还原偶联策略，实现了中性及富电子烯烃的专一线性氢化二聚反应，为结构多样的1,4-二芳基丁烷的合成提供了新策略。该策略能够高效生成并精准调控高反应活性的烯烃自由基阴离子中间体，有望拓展烯烃自由基阴离子化学的合成应用，为结构复杂的天然产物、生物活性分子及功能材料的合成提供强力支撑。

该研究以题为“Electroreductive hydrodimerization of allylbenzenes and vinylarenes enables the diversified synthesis of 1,4-diarylbutanes” 发表于Green chemistry（Green Chem. 2025, DOI: 10.1039/d5gc02979a）。川北医学院为第一单位，药学院张伟/陈磊博士为论文的共同通讯作者。该研究由川北医学院博士启动经费支持。

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