【JACS Au】无催化剂、仅靠光化学实现烯烃的氢膦化反应-上海善施科技

近日，美国麻省理工学院Christopher C. Cummins与法国蔚蓝海岸大学/摩洛哥穆罕默德六世理工大学Rachid Benhida团队开发了一种新型功能化膦衍生物的合成路线。其中，以H₃PO₂为原料高效制备的双(三甲基硅基)亚膦酸酯HP-(OSiMe₃)₂是一种在紫外线照射下对活化、非活化和氨基酸衍生烯烃进行氢膦化（hydrophosphination）的优良试剂，且无需催化剂、无需溶剂且无需手套箱操作的条件。其次，所得三价膦化合物经后期官能团化，可以良好至优异的产率获得相应的H-次磷酸酯（H-phosphinate）、膦酸酯及硫代膦酸酯产物。机理研究表明，反应涉及自由基的反应机理。相关研究成果发表在JACS Au上。

有机膦化合物在药物化学（抗病毒、抗生素、抗肿瘤等）、金属催化转化及有机领域具有广泛应用。近年来，P−C键形成反应引起了相当大的关注。氢膦化反应（即含P−H键的三价膦化合物与不饱和底物的加成反应）已成为构建新型P−C键的原子经济性策略。然而，氢膦化反应仍存在一定的挑战，如官能团耐受性以及膦底物的范围有限（主要为Ph₂PH和PH₃）等。最近，金属催化氢膦化领域已取得显著进展，通过调控辅助配体实现了反应性能优化。同时，还开发了无溶剂/无引发剂反应体系，并探索了2-甲基四氢呋喃等溶剂的应用。此外，对映选择性氢膦化反应也成功的实施，为手性膦化合物合成提供了新途径。P−C键的形成也可以通过使用自由基引发剂（Et₃B/O₂；AIBN）的hypophosphites和不饱和烃之间的自由基氢膦酰化反应或过渡金属催化的反应（如交叉偶联反应），从而产生次磷酸酯化合物。尽管已取得了上述的进展，但底物范围仍然有限。近日，Christopher C. Cummins与Rachid Benhida团队开发了一种光化学策略，即HP-(OSiMe₃)₂与烯烃衍生物进行氢膦化反应，且无需催化剂、无需溶剂以及无需手套箱操作等条件。同时，通过后期官衍生化，可进一步转化为相应的H-次磷酸酯、膦酸酯及硫代膦酸酯衍生物（Figure 1）。

（Figure 1，图片来源：JACS Au）

首先，作者探索了四种互补性合成亚膦酸酯2的方法，该中间体可直接用于后续得原位氢膦化反应（Figure 2）。这些方法的主要区别在于起始酸的性质（无水或含水体系）、硅烷化步骤（HMDS与BSA的选择）以及是否形成中间体1-salt。研究初期，作者选用了Method A，即以次磷酸1为原料，通过N,O-双(三甲基硅基)-乙酰胺（BSA）硅烷化试剂处理，原位生成BTSP（2a）。

（Figure 2，图片来源：JACS Au）

其次，作者选用不同的BTSP（2）与己烯作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，当以BTSP（2b）作为膦化试剂，在254 nm的紫外线照射下，可直接与己烯（2 equiv）进行氢膦化反应，可以100%的转化率得到产物3a。

（Table 1，图片来源：JACS Au）

为了进一步了解BTSP（2b）与己烯的反应过程，作者对反应的过程进行了³¹P{¹H}-³¹P NMR研究（Figure 3）。研究结果表明，反应过程中形成了亚膦酸酯（3a）以及稳定/可分离的4a-salt等中间体。

（Figure 3，图片来源：JACS Au）

同时，作者还对BTSP（2b）与己烯反应进行了灯开关实验的研究（Figure 4）。研究结果表明，在无光的条件下，反应均未能进行，进一步证明了紫外线照射对于反应的重要性。

（Figure 4，图片来源：JACS Au）

为了确定反应是否涉及自由基过程，作者使用1,1-二氟-2-乙烯基环丙烷进行了自由基清除实验的研究（Figure 5）。研究结果表明，反应涉及自由基的生成过程。

（Figure 5，图片来源：JACS Au）

基于上述的研究以及相关的理论计算，作者提出了一种合理的氢膦化反应机理（Figure 6）。计算结果表明，反应涉及一种逐步的机理。首先，在光照条件下，HP(OSiMe₃)₂可生成膦为中心的自由基，其可与烯烃底物反应（涉及TS1）。同时，过渡态TS1和TS2的相对自由能略高于HP(SiCl₃)₂中的类似物。此外，实验与理论计算研究共同揭示，氢膦化反应遵循自由基反应机理，且HP(OSiMe₃)₂与HP(SiCl₃)₂因P−Si键与P−O键本质差异导致显著理化性质区别。该差异主要体现于P−H键均裂活性、自由基稳定性以及整体反应活性。

（Figure 6，图片来源：JACS Au）

紧接着，作者还对P(OSiMe₃)₂与HP(SiCl₃)₂的反应性差异进行了研究（Figure 7）。研究结果表明，HP(SiCl₃)₂不能与4-乙烯基环己烯、(S)-柠檬烯和苯乙烯反应。值得注意的是，BTSP（2b）可选择性与末端烯基反应，这证明了氢膦化反应的区域选择性特征及自由基反应模式。通过后续的衍生化，可分别获得相应的H-次磷酸酯衍生物4c-salt、4e-salt和4e-salt。

（Figure 7，图片来源：JACS Au）

随后，作者通过连续的一锅三步法（即氢膦化反应、甲醇解反应（methanolysis）及氢氧化钠溶液处理），对一系列烯烃的底物范围进行了扩展（Figure 8）。研究结果表明，一系列脂肪族烯烃以及不同电性取代的芳香族烯烃，均可顺利进行反应，获得相应的H-次磷酸酯产物4a-salt-4-salt，收率为70-98%，并具有独特的anti-Markovnikov选择性。

（Figure 8，图片来源：JACS Au）

此外，作者对反应的实用性进行了研究（Figure 9）。首先，3a或3e在I₂/DMSO条件下进行氧化反应，可分别获得相应的膦酸酯衍生物5a-salt（95%）和5e-salt（88%）。其次，3a或3e在S₈/Et₂O条件下进行硫化反应，并在碱性水溶性中进行水解，可分别获得相应的硫代膦酸酯衍生物6a-salt（82%）和6e-salt（78%）。

（Figure 9，图片来源：JACS Au）

同时，BTSP（2b）还可与L-乙烯基甘氨酸和L-烯丙基甘氨酸进行氢膦化反应，随后进行的甲醇解及pH调节过程，可以良好收率得到非天然α-氨基酸H-次膦酸酯产物11-salt（63%）和12-salt（73%）。并且，将化合物9和10氧化后调节pH，继而得到相应膦酸酯产物13-salt（71%）与14-salt（60%）（Figure 10）。

（Figure 10，图片来源：JACS Au）

Christopher C. Cummins与Rachid Benhida团队开发了一种光化学策略，即HP-(OSiMe₃)₂与烯烃衍生物进行anti-Markovnikov氢膦化反应，且无需催化剂、无需溶剂以及无需手套箱操作等条件。同时，通过后期官衍生化，可进一步转化为相应的H-次磷酸酯、膦酸酯及硫代膦酸酯衍生物。

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