【Org. Lett.】中南大学阳华/陈凯课题组: 光敏化实现的烯烃1,2-亚胺硫代氨基甲酸酯化-上海善施科技

烯烃作为现代有机化学中丰富的原料，在合成转化中具有不可替代的价值。近年来，烯烃双官能团化作为一种构建结构复杂且功能多样的分子的强大策略，引起了广泛关注。尤其值得注意的是能量转移（EnT）介导的转化方法的出现，该方法已逐渐发展成为实现邻位烯烃双官能团化的直接且高效的方法。近日，中南大学化学化工学院阳华/陈凯课题组报道了一种通过光敏化实现的烯烃1,2-亚胺硫代氨基甲酸酯化反应，利用一种特制的双功能试剂——二苯基甲酮O-二甲基硫代氨基甲酰肟。该方法在无金属条件下，实现了多种烯烃向相应的β-亚胺硫代酯的高效转化，产率从中等到高。该策略具有操作简便、原子经济性高和可放大等优点。相关研究成果近期发表在Organic Letters。

作者设计并合成了二苯基甲酮O-二甲基硫代氨基甲酰肟作为双功能试剂，通过其N-O键的光敏化均裂, 实现了烯烃的双官能团化。解决了传统合成硫代二甲氨基甲酸酯方法中存在的问题，如使用有毒和不稳定的硫醇，以及难以在一个合成步骤中同时引入氨基和硫代氨基甲酸酯官能团。通过设计新型双功能试剂，本文实现了烯烃的直接1,2-亚胺硫代氨基甲酸酯化，为合成这些具有重要生物和合成价值的分子提供了新途径。该方法适用于多种具有不同电子特性的烯烃，包括脂肪族和芳香族烯烃，展示了广泛的底物适用性。机理研究表明，N-O键的弱键能促进了通过三重态-三重态能量转移、直接光照射或热活化实现的均裂，而亚胺基和硫自由基的不同反应性导致了观察到的区域选择性。预计这一策略不仅将为高效合成罕见的β-氨基硫代氨基甲酸酯骨架提供一个多功能平台，还将激发新型双功能试剂的设计,以实现结构多样性。

图1.研究背景及本课题的设计思路（来源：Organic Letters）

首先，作者以二苯甲酮 O 二甲基硫代氨基甲酰肟（1a）和丙烯腈（2a）作为模型底物，开始研究以优化反应条件（表1）。值得注意的是，双功能试剂 1a 可以轻松地通过两步法从二苯甲酮、盐酸羟胺和二甲基硫代氨基甲酰氯合成。它可以通过简单的重结晶进行纯化，从而避免了耗时的柱色谱法。经过广泛筛选，使用 10 mol% 的 TXT 作为光敏剂，二氯甲烷（DCM）作为溶剂，在 30 W 390 nm 紫色LED 照射下，以 1a:2a 的比例为 3:1 反应 12 小时，得到了 89% 的分离产率（条目 1）。随后，作者探索了其他溶剂，包括乙酸乙酯（EtOAc）、乙腈（MeCN）和二氯乙烷（DCE），但均未获得满意的结果（条目 2）。在 MeCN 中，双功能试剂 1a 完全消耗，仅观察到副产物 1a′（详见SI ）。当使用 [Ir(dF(CF₃ppy)₂(dtbbpy)]PF₆ 或二苯甲酮作为光敏剂时，反应产率显著降低（条目 3−4）。作者还评估了 1a:2a 的比例，发现增加双功能试剂的量有利于该转化（条目 5−6）。有趣的是，即使在没有光敏剂的情况下，也能获得所需产物，但产率低至 23%（条目 7）。此外，调节光的波长会导致产率略有下降（条目8−9）。发现惰性气氛有利于反应进行，而在有氧条件下，产率降至 47%（条目 10）。最后，研究发现光照似乎是转化过程所必需的，因为在室温下无光照时未发生任何反应（条目11）。

图2.条件筛选（来源：Organic Letters）

在掌握了最佳反应条件后，作者探索了底物适用范围（方案 2）。首先，在标准反应条件下测试了各种烯烃底物，得到了相应的双官能化产物3-42，产率为31−87%。发现各种丙烯酸衍生物均为合适的底物，以中等至良好的产率提供了相应的半胱氨酸衍生物（4-6）。此外，富电子烯烃如 N-乙烯基酰胺和乙烯醚也被证明有效，得到了产物（7-8），产率为34−42%。值得注意的是，未活化的烯烃在标准条件下表现出令人满意的反应性，以中等产率得到了产物（9-12）。进一步地，团队考察了各种芳香烯烃。在邻位、对位或间位带有供电子或吸电子取代基的苯乙烯能够顺利地进行亚氨基硫代氨基甲酰化反应，以中等至高收率生成相应的产物（13-25）。值得注意的是，化合物23 的结构已通过 X 射线晶体学分析明确确认（详见SI）（CCDC： 2448936）。1,1-二取代烯烃，包括1-甲基-1-苯基烯烃、1-三氟甲基-1-联苯基烯烃和1,1-二苯基烯烃，也是可行的底物，能以良好的产率生成所需产物（26-32）。除了末端烯烃外，作者还成功测试了内烯烃，得到了预期产物（33-35）。值得注意的是，具有萘基、吡啶基或噻唑基而非苯环的杂芳香苯乙烯类似物也表现出良好的反应性（36-38）。有趣的是，当使用1-苯基-1,3-二烯时，得到了50%产率的1,4-加成产物（39），而未观察到预期的1,2-加成产物。同时，1,3-烯炔也适用于该反应，且炔基官能团保持不变（40）。该方案进一步应用于含烯烃部分的复杂分子的后期修饰，以中等至良好的产率得到了相应的产物（41-42）。值得注意的是，在2.0 mmol规模的反应中，模型产物3的产率达到了72%，凸显了该方法的合成实用性。随后，具有不同取代二苯亚胺基的双功能试剂被成功转化为所需的中等到高产率的β-亚氨基硫酯衍生物（43-44）。

图3. 烯烃的底物范围（来源：Organic Letters）

为了证明该方法的实用性，作者对产物3进行了酸性水解，从而简便地得到了相应的β-氨基硫酯45，产率达到87%（方案3a）。为了进一步深入了解反应机理，作者进行了一系列机理控制实验。当模型反应在黑暗条件下加热至80°C时，得到了31%的产物3。然而，在40°C下未检测到相应的产物。这一结果与1a中N-O键的弱强度相一致。随后，使用从模型反应中分离出的主要副产物1a’，并将其与丙烯腈2a在标准条件下和40°C的黑暗环境中进行反应。但在两种情况下，均未检测到目标产物3。当向反应体系中加入过量的四甲基哌啶-1-氧化物（TEMPO）或丁基羟基甲苯（BHT）时，产物3的形成受到显著抑制（方案3b）。值得注意的是，高分辨质谱（HRMS）分析表明，二甲基氨基甲酰基自由基、二甲基氨基甲酰基自由基与丙烯腈的加合物以及二苯基亚氨基自由基被TEMPO或BHT暂时捕获，这为所提出的反应途径提供了关键的实验证据。光开/关实验表明，该反应可能通过自由基链机理进行（详细信息见SI的图S2和图S8）。荧光猝灭实验进一步揭示，TXT的激发态更可能被双功能试剂1a猝灭，而非被烯烃底物猝灭。

图4. 机理实验（来源：Organic Letters）

作者根据实验观察和先前的文献报道提出了可能的反应机理。在光照射下，光敏剂TXT被激发，随后通过三重-三重EnT过程与双功能试剂1a相互作用，产生激发物种1a*。然后，这种激发的物种1a*经历均裂，释放出二甲基氨基甲酰基自由基A和亚氨基自由基B。值得注意的是，试剂1a的均裂也可以由直接光照射或热驱动。所得自由基A在氧中心自由基A和硫中心自由基A'之间表现出共振。鉴于自旋密度主要集中在硫原子上，硫中心结构A'是主要物种。随后，硫自由基A'与烯烃底物发生自由基加成反应，产生碳中心自由基C。最后，自由基C可以与亚氨基自由基B复合或与试剂1a反应，形成所需的双官能化产物。

图5. 反应机理（来源：Organic Letters）

总之，阳华教授课题组开发了一种光诱导的无金属亚氨基硫代氨基甲酸策略，用于从烯烃原料中快速有效地构建有价值的β-氨基硫代酯。双功能试剂1a是基于理论计算合理设计的，并且很容易由市售的起始材料合成。该方法具有反应条件温和、操作简单、可扩展性和100%原子经济性等特点，突出了其工业应用的潜力。预计这一策略不仅将成为高效合成很少使用的β-氨基硫代氨基甲酸酯支架的多功能平台，还将激发设计新型双功能试剂以实现结构多样化。

该工作近期发表在Organic Letters。中南大学化学化工学院阳华教授和陈凯副教授为论文共同通讯作者，论文第一作者是中南大学2023级硕士研究生黄聪同学。（论文作者：Cong Huang, Zhen-Zhen Xie, Mei Xiang, Jie Gao, Xiao-Qing Chen, Kai Chen,* Hua Yang*）该研究工作得到了国家自然科学基金、湖南省自然科学基金以及中南大学研究生自主探索创新项目等的资助。

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