【Nat. Commun.】武汉大学陆庆全：电还原对映选择炔醛偶联-上海善施科技

烯丙醇类化合物是众多具有重要生物活性天然产物的关键结构单元，同时也是合成应用中的通用模块。近年来，炔烃与醛的不对称还原偶联反应已成为获取这类重要骨架的简单策略，并取得了显著进展。然而，该转化过程需使用过量还原剂，如易爆氢气（H₂）、易自燃的三乙基硼/二甲基锌（Et₃B/Me₂Zn）、化学计量量的硅烷或汉斯酯（HE）等，这些试剂可能导致严重的安全隐患、高昂的成本、较差的官能团兼容性以及较低的原子经济性。近日，武汉大学高等研究院陆庆全课题组发展了电还原对映选择炔醛偶联的方法 (Nat. Commun. 16, 5686 (2025). 能够实现对区域、立体和对映选择性进行完全控制的两个π组分不对称还原偶联的电催化方法仍鲜有探索。在此，武汉大学高等研究院陆庆全课题组报道了一种高区域和对映选择性的钴电催化炔烃-醛偶联反应，其中质子和电子分别作为氢源和还原剂。使用丰产且空气稳定的钴和（S,S）-2,3-双（叔丁基甲基磷酰基）喹喔啉（QuinoxP*）分别作为催化剂和配体。实现了两个π-组分的不对称还原偶联，并且具有优异的区域-(>19:1)、立体- (>19:1 E:Z)和对映选择性（高达98% ee），可以高效地合成多种手性烯丙醇类化合物。

图1. 对映选择性还原偶联（来源：Nat. Commun.）

电还原策略是由低价金属介导的炔和醛的氧化环金属化引发的，进一步用质子和电子淬灭所得到的五元金属循环，得到所需要的烯丙醇并使催化剂循环。通过循环伏安法（CV）和差分电化学质谱(DEMS）研究了催化剂与不同质子源的相互作用。结果表明，弱酸性的质子源（TFE）能够有效抑金属氢化物的形成与析氢反应，从而提高反应效率和选择性。同时实验表明弱酸性的2,2,2-三氟乙醇具有较高的产率和优异的区域、立体和对映体选择性。

图2. 初步机理研究（来源：Nat. Commun.）

实现这一策略的关键是选择合适的手性钴催化剂和质子源，最后使用CoBr₂作为催化剂, QuinoxP* (L1)作为配体，2,2,2-三氟乙醇(TFE)作为质子源，N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)作为溶剂时，反应效果最佳,得到了77%的产率和95%的对映选择性(ee)，同时保持了优异的区域选择性(>19:1)和立体选择性(>19:1 E:Z)。

表1. 反应条件优化

（来源：Nat. Commun.）

在最优条件下，测试了一系列不同电子性质的炔烃与醛的反应。结果显示，在芳香环上具有富电子或贫电子取代基的各炔烃化合物都能顺利反应，生成具有高区域选择性（>19:1）、立体选择性（>19:1 E:Z）和对映选择性（高达98% ee）的手性烯丙醇。值得注意的是，非甲基取代炔（如乙基、环丙基、3-氯丙基和正丙基）对该方案也具有良好的选择性。

图3. 炔的底物范围（来源：Nat. Commun.）

图4. 醛类化合物的底物范围及天然产物衍生物（来源：Nat. Commun.）

同时，一系列不同电子性质的醛与炔烃的反应，结果表明,具有富电子或贫电子取代基醛都能顺利与炔烃反，生成具有高对映选择性的手性烯丙醇。此外,该方法还成功应用于天然产物衍生物的后期修饰,如甲氰菊酸、氟比洛芬、氯贝酸、油酸和布洛芬等,进一步证明了该方法的实用性和普适性。

图5. 机理研究（来源：Nat. Commun.）

为了深入了解机理，在反应过程中监测了模型反应的工作电压。阴极电位在前90分钟逐渐下降，此后保持在约- 1.5 V（图5a）。值得注意的是，阴极电位明显大于Co^II /Co^I还原所需的还原电位（图5b），但大于底物1a和2b还原所需的还原电位（图5b）。模型反应的产率随时间变化的图显示了该反应的诱导期（图5c）。此外，没有检测到竞争性消旋背景过程，因为当电流强度从1到10 mA变化时，产物的ee值保持不变（92%-94% ee）（图5d）。这一结果证实了反应效率和对映选择性源于钴电催化的炔醛偶联。因此，该方案需要电还原生成低价催化剂。此外，作者还观察到L1和产物1的对映体纯度之间存在线性关系（图5e），这表明含有单个手性膦配体的单体共络合物参与了对映体选择性决定步。同时，该钴配合物I通过X射线衍射表征（图5f）。

图6. 控制反应（来源：Nat. Commun.）

通过使用钴配合物I作为催化剂、自由基捕获实验、使用联烯反应以及氘代实验，进一步验证了反应机制。结果显示，钴配合物I是反应中的关键催化剂，自由基中间体不参与反应，且质子是反应中的氢源。这些结果进一步支持了提出的反应机制，即通过钴配合物I的电还原生成活性低价钴物，进而实现炔烃和醛的高效偶联。

图7. 反应机制（来源：Nat. Commun.）

基于上述结果，作者提出了一种可能的机（图7）。首先，通过阴极还原形成低价钴物种A，炔烃和醛与A配位，然后氧化环化得到金属环中间体C。金属环中间体C被2,2,2-三氟乙醇进一步质子化，形成手性烯丙醇和钴物种D，最后，A通过D的阴极还原再生。电解过程中的电位（- 1.5 V vs. Ag/AgCl）明显大于Co^II/Co^I还原所需的还原电位（-0.96 V vs. Ag/AgCl），因此(L*)Co^I可能存在于该方案中。

总结

武汉大学高等研究院陆庆全课题组报道了一个高度对映选择性的炔和醛的电还原偶联。该方案使用丰产金属钴和空气稳定的配体，其中质子和电子分别作为氢源和还原剂，可以高效地合成多种手性烯丙醇，具有优异的区域(>19:1)、立体(>19:1 E:Z)和对映选择性（高达98% ee）。机理研究表明，单个手性膦配体与的单体钴配合物参与了对映体选择性决定步骤。

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