【Angew. Chem.】武大沈晓课题组：通过光催化自由基Brook重排实现α-氟烷基醇的立体汇聚式合成-上海善施科技

作为有机化学中的经典反应，阴离子Brook重排的核心特征在于碱介导下，硅基从碳原子向氧原子发生分子内1,2-阴离子迁移。这一经典的[1,2]-硅基迁移过程已在合成方法学中获得广泛应用（图1a）。相比之下，自由基Brook重排的研究显著较少，主要是由于在温和条件下可控生成和操纵烷氧基自由基的挑战性大（图1b）。2017年，Smith及其同事通过光催化实现了α-硅基醇的氧化Brook重排，但未直接观察到烷氧基自由基中间体。武汉大学沈晓课题组在其过渡金属催化的自由基Brook重排研究的基础上，通过可见光催化生成烷氧基自由基建立了稳健的自由基Brook重排体系，成功将其应用于环丁醇、单氟环己烯和功能化环戊醇的合成。随后，张前、舒超、汪清民、Glorius等团队的工作进一步拓展了自由基Brook重排在合成转化中的应用范围。尽管这些进展显著，且可见光光催化在现代合成中日益重要，但涉及自由基Brook重排的对映选择性交叉偶联反应仍未见报道（沈晓等人，Chem. Soc. Rev.2025, 54, 1870-1904）。

氟原子的引入是调节生物活性分子化学、物理和生物学性质的常用策略。其中，手性α-芳基-α-三氟甲基醇尤为重要，是奥达那卡替、LX-1301、替洛司他乙酯和贝氟沙酮等多种药物活性分子的关键结构单元。传统合成方法通常依赖双电子过程（如羰基化合物的亲核加成）。MacMillan等人的开创性工作通过醇的α-C(sp³)-H官能化实现了外消旋醇的合成，其自由基策略在官能团兼容性上优于传统极性反应。Phipps和Wang分别通过氢键相互作用介导的对映选择性Minisci反应和酰化反应推动了不对称自由基化学的发展，但这些策略仍局限于特定底物。Bandini团队报道了镍催化芳基卤化物与酮基自由基交叉偶联合成α-芳基-α-三氟甲基醇的唯一实例，但ee值仅为7%（图1c）。

武汉大学沈晓课题组在本研究中提出了一种创新策略，通过首次将光催化自由基Brook重排应用于对映选择性交叉偶联反应，实现了手性氟代烷基醇的不对称合成（图1d）。该催化体系具有优异的官能团耐受性和对映控制（高达99% ee）。机理研究表明，有机硅试剂芳环上的供电子甲氧基取代基通过降低氧化电位，对自由基Brook重排至关重要。

图1. 研究背景与沈晓课题组手性氟烷基醇的研究成果（来源：Angew. Chem.）

本研究通过光催化自由基Brook重排与镍催化不对称交叉偶联的结合，首次实现了α-氟代烷基醇的立体汇聚式合成（图1d）。关键突破在于设计含对甲氧基苯基（PMP）的硅烷试剂2g，其氧化电位显著降低，从而促进质子耦合电子转移（PCET）过程。经过配体优化，使用手性配体L6可将产物3a的收率提升至84%（分离收率83%），对映选择性达96% ee（图2a）。

图2. 条件优化（来源：Angew. Chem.）

在优化条件下，多种芳基溴化物均能高效参与反应，生成α-氟烷基醇（3a–3z），收率41%-86%，对映选择性87%-99% ee（图3）。反应对吸电子基（如CO₂Me、CN、F、CHO、COMe、CF₃、OCF₃、Cl、COCF₃、COPh、SO₂Me、Br）和供电子基（如OMe、CH₂CN）均表现出良好耐受性。值得注意的是，传统双电子过程中易受干扰的羰基底物（如3d、3e、3g、3i、3p、3q和3r）在此反应体系中很好的兼容。此外，杂芳基溴化物（如吡啶、苯并噻吩衍生物）和生物活性分子（如薄荷醇、磺胺二甲氧嘧啶）也有很好的适用性。

图3. 底物拓展（来源：Angew. Chem.）

作者对反应机理进行了较详细的实验研究。通过分离硅醚中间体3a'（71%收率，95% ee）和TEMPO自由基捕获实验表明该反应经历了自由基Brook重排的过程（图4a，b）。为探究Ni(II)中间体5a是否为关键中间体，文章进行了一系列对照实验图（4c-f），实验结果提示Ni(I)/Ni(III)催化循环可能比Ni(0)/Ni(II)循环更占优势。荧光淬灭实验显示芳基溴化合物1a和Ni(II)催化剂均不能淬灭PC-1，但硅醇底物2g，2g+collidine表现出显著淬灭效应，这与通过多位点质子耦合电子转移（MS-PCET）生成烷氧自由基中间体的过程一致（图4g）。基于此，对该反应提出了可能的反应机理：首先，光激发光敏剂PC-1生成激发态PC-1*，随后将底物硅醇化合物2g氧化，生成芳基自由基阳离子中间体I；接着，中间体I通过多位点质子耦合电子转移（MS-PCET）以及1,2-Brook重排形成烷基自由基中间体III。自由基中间体III被Ni(0)物种捕获从而形成Ni(I)中间体IV；之后Ni(I)物种IV与另一底物芳基溴化合物发生氧化加成得到Ni(III)中间体V；最后，Ni(III)物种V发生还原消除释放产物3'和Ni(I)Br物种VI。Ni(I)Br物种VI可以被PC-1自由基阴离子还原，再生成Ni(0)物种并继续参与下一催化循环。此外，为了阐明对映选择性来源，作者借助理论计算分析了还原消除步的过渡态。计算结果表明，过渡态(R)-TS-1的活化能垒比(S)-TS-1低3.2 kcal/mol，与实验观察到的对映选择性一致。进一步的非共价相互作用（NCI）分析表明，有利的过渡态(R)-TS-1存在更多的弱相互作用（图4i）。

图4. 机理实验（来源：Angew. Chem.）

该方法的通过放大量实验合成药物中间体3s（0.9 g，71%收率，96% ee）（图5a）。3s可进一步转化为多功能手性烷基化试剂7，用于构建C-N、C-C、C-O和C-S键（图5b）。此外，手性二芳基甲烷（如10a–10d）的合成展示了该策略在药物化学中的潜力（图5c）。

图5. 合成应用（来源：Angew. Chem.）

在该工作中，沈晓团队开发了一种基于自由基Brook重排策略，通过光镍协同催化，实现α-氟烷基醇的立体汇聚式合成。这一转化的关键在于自由基接力过程，即通过初始生成的芳基自由基阳离子高效转化为碳自由基。该方法具有优异的底物适用性，并已成功应用于药物相关化合物（如Odanacatib和LX-1031）的形式合成及多种下游衍生化反应，充分展现了其显著的合成实用性。值得注意的是，本研究首次将自由基Brook重排应用于催化不对称交叉偶联反应中。这一策略将为探索Brook重排在不对称催化中的应用开辟新途径，并推动自由基介导的对映选择性转化的进一步发展。