【Org. Lett.】南大俞寿云课题组: 光激发态铜催化的分子内[2+2]环加成反应构建双环[3.2.0]庚烷

2025-06-09
摘要:俞寿云课题组近期提出了一种策略,采用铜/BINAP配合物作为光敏剂,在可见光条件下通过分子内[2+2]环加成反应高效构建双环[3.2.0]庚烷骨架。

双环[3.2.0]庚烷是一类由环戊烷(五元环)和环丁烷(四元环)稠合形成的七元双环化合物。由于其独特的结构特点,这类化合物在药物研发、材料科学以及复杂分子合成中展现出重要的应用前景,因而受到有机化学领域的广泛关注(图1a)。目前,双环[3.2.0]庚烷的合成主要依赖于环加成反应,其中金属催化和光催化是两种最常用的策略(图1b)。虽然近年来利用光催化[2+2]环加成反应构建该骨架的研究已有大量报道,但这些方法大多需要使用昂贵的铱催化剂,因此开发经济高效且条件温和的新型光催化体系显得尤为重要。在早期研究中,铜催化体系已被用于紫外光(254 nm)条件下双环[3.2.0]庚烷的合成。然而,关于可见光诱导的铜催化构建该骨架的研究却鲜有报道。

1. 背景介绍(来源:Org. Lett.

近年来,俞寿云课题组一直致力于激发态过渡金属催化的不对称转化研究(J. Am. Chem. Soc. 2024146, 21137; J. Am. Chem. Soc. 2024146, 27196; J. Am. Chem. Soc. 2022144, 10958; ACS Catal. 202515, 4541; ACS Catal. 202414, 15997; ACS Catal. 2023, 13, 2857; Org. Lett. 202426, 10036; Org. Lett. 202426, 5232. For a personal account, see Sci. China Chem. 2025, DOI: 10.1007/s11426-024-2441-2.)。在此基础上,俞寿云课题组近期提出了一种策略,采用铜/BINAP配合物作为光敏剂,在可见光条件下通过分子内[2+2]环加成反应高效构建双环[3.2.0]庚烷骨架(图1c)。相关研究成果发表在Org. Lett.上。

作者以烯丙基(肉桂基)氨基甲酸酯1a作为模板底物展开系统研究。首先对配体进行筛选发现,仅当使用外消旋BINAP作为配体时才能有效获得目标产物双环[3.2.0]庚烷2a。随后,作者又对铜催化剂、溶剂和光源条件等关键参数进行了优化(表1)。最优反应条件确定为:在DMSO溶剂中,使用Cu(CH₃CN)₄BF₄/BINAP催化体系,90W蓝光LED照射24小时。核磁共振分析显示,该条件下能以99%的收率(分离收率88%)获得单一非对映异构体产物2a。对比实验表明,其他铜催化剂(包括Cu(CH₃CN)₄PF₆、Cu(OAc)₂、Cu(OTf)₂和CuBr等)均导致产率显著降低。溶剂筛选实验也证实,改用DCM、THF、氯苯或甲醇等其他常规溶剂都会影响反应效率。值得注意的是,对照实验明确显示,铜催化剂、BINAP配体以及蓝光照射这三个要素对该[2+2]环加成反应都是不可或缺的条件。

1. 条件筛选(来源:Org. Lett.

在确定了最佳反应条件后,作者进一步考察了该分子内[2+2]环加成反应的底物适用范围(图2)。首先,他们研究苯环上不同取代基的烯丙基(肉桂基)氨基甲酸叔丁酯类底物,苯环上基团变化对反应结果影响较小,均表现出优异的反应耐受性,能以高产率(最高达93%)和优异的非对映选择性(d.r. > 20:1)获得相应产物(2a-2o)。除苯基外,R₁取代基也可以是萘基、呋喃基或噻吩基,相应产物2p-2r的产率在85%-94%之间,且均保持优异的非对映选择性(>20:1)。接着,他们研究还发现,带有不同氮保护基(如甲苯磺酰基(Ts)、苄基和苄氧羰基(Cbz)的烯丙基(肉桂基)氨基甲酸叔丁酯也能顺利发生反应,以良好产率和高非对映选择性(> 20:1)得到相应产物2s-2u。当连接原子改为碳原子或氧原子时,相应产物2v2w的产率分别为88%和90%,但非对映选择性有所降低(2v8:1 d.r.,2w6:1 d.r.)。

2. 底物拓展(来源:Org. Lett.

在完成直链二烯的[2+2]环加成反应研究后,作者又考察1,7-稠合双环[3.2.0]庚烷骨架的合成能否通过光激发铜催化的[2+2]环加成方法高效实现(图3)。在最佳条件下,作者以N-烯丙基-N-苄基肉桂酰胺(1d')为底物进行初步实验,以96%的收率获得了单一非对映异构体产物2d'。除苯基外,1,7-稠合双环[3.2.0]庚烷骨架还能兼容苯并噻吩和苯并吡喃基团,产物2e'、2h'2i'均以优异收率和非对映选择性(d.r. > 20:1)获得。值得注意的是,虽然含有吲哚基团的N-烯丙基-N-苄基肉桂酰胺2f'2g'反应活性较差(2f'收率36%,2g'收率32%),但仍表现出优异的非对映选择性(d.r. > 20:1)。

3. 底物拓展(来源:Org. Lett.

为了进一步展示作者所开发策略的合成实用性,他们将反应规模放大,使用4.2 mmol1a进行反应,该反应在标准条件下顺利进行,以82%的分离收率获得产物2a(非对映异构体比例超过20:1),收率与小规模反应相当(图4a)。随后,通过三氟乙酸处理2d,以接近定量的收率获得了Belaperidone合成关键中间体—胺类化合物3(图4b)。

4. 克级反应与合成转化(来源:Org. Lett.

作者通过对照实验探究了该反应机理。实验表明,无论是E型烯烃1w还是Z型烯烃Z-1w,都能以相同的非对映选择性(d.r. = 6:1)和相近的收率(分别为90%和88%)生成相同目标产物2w(图5a)。这一结果证明该反应通过分步机理而非协同机理进行。Stern-Volmer荧光淬灭实验显示底物1w能有效淬灭激发态铜配合物。基于以上实验结果,作者提出如下反应机理(图5b):可见光激发下铜/BINAP配合物从基态跃迁至单线态,后经系间窜越形成三线态激发态。激发态铜配合物与二烯1发生三线态-三线态能量转移,促使二烯1从基态激发形成双自由基三线态1*。该双自由基物种1*进攻C=C双键,生成双自由基中间体INT1,随后经自由基-自由基偶联形成双环[3.2.0]庚烷产物2

5. 机理实验及反应可能的机理(来源:Org. Lett.

该文报道了光激发铜催化的分子内[2+2]环加成反应,成功实现了直链二烯与双环二烯高效转化为双环[3.2.0]庚烷类化合物的合成。该催化体系在温和条件下表现出优异的反应性能,能以高收率(最高达99%)和出色的非对映选择性(d.r. >20:1)构建具有重要药用价值的双环[3.2.0]庚烷骨架。与传统贵金属光敏剂体系相比,该策略通过铜催化剂与BINAP的协同作用提供了更具成本效益的替代方案,为复杂多环药物分子(如抗精神病药物贝拉哌酮类似物)的合成提供了更加经济、高效的新策略,在药物化学和材料科学领域具有重要的应用前景。

相关文章发表于Org. Lett.,南京大学博士生谢红玲为论文第一作者,南京大学俞寿云教授为通讯作者。


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