双环[3.2.0]庚烷是一类由环戊烷（五元环）和环丁烷（四元环）稠合形成的七元双环化合物。由于其独特的结构特点，这类化合物在药物研发、材料科学以及复杂分子合成中展现出重要的应用前景，因而受到有机化学领域的广泛关注（图1a）。目前，双环[3.2.0]庚烷的合成主要依赖于环加成反应，其中金属催化和光催化是两种最常用的策略（图1b）。虽然近年来利用光催化[2+2]环加成反应构建该骨架的研究已有大量报道，但这些方法大多需要使用昂贵的铱催化剂，因此开发经济高效且条件温和的新型光催化体系显得尤为重要。在早期研究中，铜催化体系已被用于紫外光（254 nm）条件下双环[3.2.0]庚烷的合成。然而，关于可见光诱导的铜催化构建该骨架的研究却鲜有报道。

图1. 背景介绍（来源：Org. Lett.）

近年来，俞寿云课题组一直致力于激发态过渡金属催化的不对称转化研究（J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 21137; J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 27196; J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 10958; ACS Catal. 2025, 15, 4541; ACS Catal. 2024, 14, 15997; ACS Catal. 2023, 13, 2857; Org. Lett. 2024, 26, 10036; Org. Lett. 2024, 26, 5232. For a personal account, see Sci. China Chem. 2025, DOI: 10.1007/s11426-024-2441-2.）。在此基础上，俞寿云课题组近期提出了一种策略，采用铜/BINAP配合物作为光敏剂，在可见光条件下通过分子内[2+2]环加成反应高效构建双环[3.2.0]庚烷骨架（图1c）。相关研究成果发表在Org. Lett.上。

作者以烯丙基（肉桂基）氨基甲酸酯1a作为模板底物展开系统研究。首先对配体进行筛选发现，仅当使用外消旋BINAP作为配体时才能有效获得目标产物双环[3.2.0]庚烷2a。随后，作者又对铜催化剂、溶剂和光源条件等关键参数进行了优化（表1）。最优反应条件确定为：在DMSO溶剂中，使用Cu(CH₃CN)₄BF₄/BINAP催化体系，90W蓝光LED照射24小时。核磁共振分析显示，该条件下能以99%的收率（分离收率88%）获得单一非对映异构体产物2a。对比实验表明，其他铜催化剂（包括Cu(CH₃CN)₄PF₆、Cu(OAc)₂、Cu(OTf)₂和CuBr等）均导致产率显著降低。溶剂筛选实验也证实，改用DCM、THF、氯苯或甲醇等其他常规溶剂都会影响反应效率。值得注意的是，对照实验明确显示，铜催化剂、BINAP配体以及蓝光照射这三个要素对该[2+2]环加成反应都是不可或缺的条件。

表1. 条件筛选（来源：Org. Lett.）

在确定了最佳反应条件后，作者进一步考察了该分子内[2+2]环加成反应的底物适用范围（图2）。首先，他们研究苯环上不同取代基的烯丙基（肉桂基）氨基甲酸叔丁酯类底物，苯环上基团变化对反应结果影响较小，均表现出优异的反应耐受性，能以高产率（最高达93%）和优异的非对映选择性（d.r. > 20:1）获得相应产物（2a-2o）。除苯基外，R₁取代基也可以是萘基、呋喃基或噻吩基，相应产物2p-2r的产率在85%-94%之间，且均保持优异的非对映选择性（>20:1）。接着，他们研究还发现，带有不同氮保护基（如甲苯磺酰基（Ts）、苄基和苄氧羰基（Cbz）的烯丙基（肉桂基）氨基甲酸叔丁酯也能顺利发生反应，以良好产率和高非对映选择性（> 20:1）得到相应产物2s-2u。当连接原子改为碳原子或氧原子时，相应产物2v和2w的产率分别为88%和90%，但非对映选择性有所降低（2v为8:1 d.r.，2w为6:1 d.r.）。

图2. 底物拓展（来源：Org. Lett.）

在完成直链二烯的[2+2]环加成反应研究后，作者又考察1,7-稠合双环[3.2.0]庚烷骨架的合成能否通过光激发铜催化的[2+2]环加成方法高效实现（图3）。在最佳条件下，作者以N-烯丙基-N-苄基肉桂酰胺（1d'）为底物进行初步实验，以96%的收率获得了单一非对映异构体产物2d'。除苯基外，1,7-稠合双环[3.2.0]庚烷骨架还能兼容苯并噻吩和苯并吡喃基团，产物2e'、2h'和2i'均以优异收率和非对映选择性（d.r. > 20:1）获得。值得注意的是，虽然含有吲哚基团的N-烯丙基-N-苄基肉桂酰胺2f'和2g'反应活性较差（2f'收率36%，2g'收率32%），但仍表现出优异的非对映选择性（d.r. > 20:1）。

图3. 底物拓展（来源：Org. Lett.）

为了进一步展示作者所开发策略的合成实用性，他们将反应规模放大，使用4.2 mmol1a进行反应，该反应在标准条件下顺利进行，以82%的分离收率获得产物2a（非对映异构体比例超过20:1），收率与小规模反应相当（图4a）。随后，通过三氟乙酸处理2d，以接近定量的收率获得了Belaperidone合成关键中间体—胺类化合物3（图4b）。

图4. 克级反应与合成转化（来源：Org. Lett.）

作者通过对照实验探究了该反应机理。实验表明，无论是E型烯烃1w还是Z型烯烃Z-1w，都能以相同的非对映选择性（d.r. = 6:1）和相近的收率（分别为90%和88%）生成相同目标产物2w（图5a）。这一结果证明该反应通过分步机理而非协同机理进行。Stern-Volmer荧光淬灭实验显示底物1w能有效淬灭激发态铜配合物。基于以上实验结果，作者提出如下反应机理（图5b）：可见光激发下铜/BINAP配合物从基态跃迁至单线态，后经系间窜越形成三线态激发态。激发态铜配合物与二烯1发生三线态-三线态能量转移，促使二烯1从基态激发形成双自由基三线态1*。该双自由基物种1*进攻C=C双键，生成双自由基中间体INT1，随后经自由基-自由基偶联形成双环[3.2.0]庚烷产物2。

图5. 机理实验及反应可能的机理（来源：Org. Lett.）

该文报道了光激发铜催化的分子内[2+2]环加成反应，成功实现了直链二烯与双环二烯高效转化为双环[3.2.0]庚烷类化合物的合成。该催化体系在温和条件下表现出优异的反应性能，能以高收率（最高达99%）和出色的非对映选择性（d.r. >20:1）构建具有重要药用价值的双环[3.2.0]庚烷骨架。与传统贵金属光敏剂体系相比，该策略通过铜催化剂与BINAP的协同作用提供了更具成本效益的替代方案，为复杂多环药物分子（如抗精神病药物贝拉哌酮类似物）的合成提供了更加经济、高效的新策略，在药物化学和材料科学领域具有重要的应用前景。

相关文章发表于Org. Lett.，南京大学博士生谢红玲为论文第一作者，南京大学俞寿云教授为通讯作者。

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