【JACS】中山大学邹滔滔教授课题组:亚细胞靶向光催化活化有机金(I)前药实现对胞质TrxR1的选择性抑制
硫氧还蛋白还原酶(TrxR)是吡啶核苷酸二硫化物还原酶家族的重要成员,广泛分布在从原核生物到人类的各级有机体细胞中,是调控细胞氧化还原平衡的关键蛋白。有两种TrxR同工酶亚型呈全身性分布,分别是位于细胞质中的TrxR1以及分布于线粒体中的TrxR2。病理学数据显示,TrxR1的高表达往往会导致较低的生存率及不良预后,而高表达TrxR2的病人则具有完全相反的趋势。此外,敲除TXNRD1会显著抑制癌细胞的增殖,反之当TXNRD2被敲除后则对癌细胞的增殖无明显影响。因此,在多数癌症中,胞质TrxR1与线粒体TrxR2在肿瘤进展过程中扮演着完全不同的角色。TrxR1对癌症进展具有关键促进作用,是理想的抗癌靶点;而TrxR2对维持正常组织生理功能具有重要意义,提示TrxR2 的抑制不但对癌症治疗无益,同时会导致副作用的产生。
从蛋白结构上看,胞质TrxR1与线粒体TrxR2具有高度同源性,相似的分子量以及完全一致的催化活性位点,通过经典的构效关系优化,尤其是基于活性位点设计亲电试剂策略难以实现对TrxR1的高选择性。另外,在文献中有报道引入胞质靶向肽多以内吞—溶酶体途径进入细胞,释放效率低。基于上述问题,中山大学邹滔滔教授课题组通过亚细胞光催化前药激活策略,利用特定光催化剂的光致溶酶体逃逸及亚细胞再分布特征,实现了对有机金属金(I)前药在特定亚细胞区域(细胞质)的定点激活,产生的活性金物种能够有效抑制胞质TrxR1而不影响TrxR2。
图1. 选择性抑制TrxR1的策略分析。(来源:JACS)
经过对常见氧杂蒽类,酚噻嗪类以及过渡金属类光催化剂的筛选,作者发现氧杂蒽类光催化剂孟加拉玫瑰红(RB)能够经短时间绿光照射后在PBS溶液中高效活化NHC-Au(I)炔基配合物(1a)并释放出具有催化活性以及巯基反应活性的活性金(I)物种NHC-Au-L。此外,红光吸收的酚噻嗪类光催化剂亚甲基蓝(MB)同样能够以类似的反应机理活化1a。
在构建高效的光催化前药激活系统后,作者随后在细胞层面上验证了1a联用RB经短时间光照后能够显著抑制胞内TrxR的活性。相比于泛TrxR抑制剂金诺芬,光催化前药激活策略能够选择性抑制胞质TrxR1(图2),ICP-MS实验结果表明超过83%的活性金分布于细胞质中,亚细胞特异性TrxR荧光探针染色实验进一步验证了光催化前药激活策略对胞质TrxR1的高选择性。
图2. 选择性抑制胞质TrxR1并诱导癌细胞凋亡。(来源:JACS)
最后,作者选用红光吸收的MB作为光催化剂,在斑马鱼模型以及小鼠模型上验证了这一光催化前药激活系统的体内抗癌效果。
实现选择性靶向促癌的胞质TrxR1并同时尽可能降低对线粒体TrxR2的影响,这是目前发展抗癌活性高,毒副作用低的金基抗癌药物的关键所在。该研究提出了具有亚细胞靶向特征的光催化前药激活策略,成功实现了对胞质TrxR1的选择性抑制并同时显著降低了对线粒体TrxR2的波及。相关成果在近日发表于Journal of the American Chemical Society,中山大学在站博士后刘默逸是该文的第一作者,邹滔滔教授和课题组熊啸林副研究员是该文的通讯作者。
论文信息
Subcellular Photocatalysis Enables Tumor-Targeted Inhibition of Thioredoxin Reductase I by Organogold(I) Complexes
Moyi Liu, Haitao Liu, Yan Yang, Xiaolin Xiong*, and Taotao Zou*J. Am. Chem. Soc. 2025