【ACS Catal.】中南大学阳华/向皞月/陈凯课题组:光诱导钯催化哌啶支架的不对称烯丙基取代反应
具有光学纯的烯丙基C(sp3)-C(sp3)结构骨架的分子广泛存在于具有生物和药理活性的药物分子、农药和自然产品中。此外,烯丙基烷基化物几乎是有机合成中最重要的合成子,由于C-C双键可以通过多种方式(如环氧化、环加成等等)方便地进行操作,可以很容易地将其修饰和转化为具有附加值、结构多样的分子。因此,合成光学纯的烯丙基烷基化物一直是方法学研究的重点。过渡金属催化的不对称烯丙基亲核取代反应(Tsuji-Trost反应)已经被证实是高对映选择性构建烯丙基烷基化物的可靠且有效的方法。但是该方法通常需要预先在底物分子内安装双键,这无疑限制了底物的来源以及增加了操作步骤,降低合成效率。
近年来,光催化因其绿色温和的反应模式得到人们广泛的关注,基于可见光催化的自由基途径实现光学纯的烯丙基烷基化物的构建也被广泛报道,但是这些方法仍需要预先安装双键,这限制了其的应用范围。近来,Gevorgyan小组报告了一系列可见光诱导的钯催化选择性去饱和反应,高效地构建了一系列不饱和化合物。假如能够在反应的过程中原位生成烯丙基前体,随后进行烯丙基亲核取代,无需预先安装双键便可实现光学纯的烯丙基烷基化物的构建,减少合成步骤提高反应效率。但是由于潜在的副反应的存在以及不同催化循环的适配问题,通过可见光催化去饱和/烯丙基亲核取代级联反应构建光学纯的烯丙基烷基化物目前仍未有人报道。
(来源:ACS Catal.)
近日,中南大学阳华/向皞月/陈凯课题组在该领域取得突破,报道了一种可见光诱导钯催化哌啶支架的不对称烯丙基取代反应,通过光催化去饱和/烯丙基亲核取代级联反应合成了一系列具有高对映选择性及区域选择性的光学纯的烯丙基烷基化物。
(来源:ACS Catal.)
首先,为了验证方法的可行性,以1-(2-碘苯甲酰基)哌啶-4-乙酸酯(1a)与丙二酸二乙酯(2a)为模型底物进行条件筛选。结果表明,利用可见光诱导钯催化去饱和/烯丙基亲核取代反应级联构建具有光学纯的烯丙基烷基化物的策略是可行的,通过对钯催化剂、手性配体、溶剂、温度以及底物当量等因素进行筛选,成功实现了该反应的高对映选择性及区域选择性转化。值得注意的是,底物1a与2a之间的比例对于产率以及er值都至关重要。最终确定了反应的最佳条件:2.5倍单量的1a与1倍单量的2a在以Pd[P(t-Bu)3]2为催化剂,K2CO3为碱,S-DTBM Segphos为手性配体,DMA为溶剂,氩气氛围中45℃蓝光照射72小时。
(来源:ACS Catal.)
(来源:ACS Catal.)
随后,作者对底物的适用范围进行考察,发现该策略对于带有不同取代基团的邻卤酰胺衍生物、通过一级,二级或者三级醇衍生的丙二酸酯或者酮酸酯均是适用的,最高能够以高达96%的产率以及95.5:4.5的er值得到相应的目标产物。
(来源:ACS Catal.)
为了进一步证明该方法的实用性,作者将其应用于药物分子的后期修饰及衍生化研究。通过Pd/C氢气还原能够轻松得到底物52,通过环氧化可以将3转化为53,依次通过水解/脱羧/酯化可以得到底物54,最后通过NaBH4还原可以以77%的产率以及93:7的er值得到光学纯的1,3-二醇衍生物55。
为了探究反应的机理,作者进行了一系列机理控制实验及理论计算研究。自由基捕获实验证明了该过程可能是经历自由基途径。同时,作者成功从反应体系中分离了烯丙基前体56,并且通过56与2a反应也能以几乎不变的产率得到底物3,证明了该反应可能是可见光催化去饱和/烯丙基亲核取代级联反应。随后作者通过1o与2a反应没有检测到56及3的生成,间接证明了1,5-HAT过程。紫外可见吸收实验表明钯催化剂与手性配体之间存在相互作用。在非线性实验中,产物3的吸收率与配体的吸收率呈良好的线性关系,表明这一转化是由1:1比例的钯/配体复合物催化的。
(来源:ACS Catal.)
该工作近期发表在ACS Catal.,中南大学化学化工学院阳华教授、向皞月副教授以及陈凯副教授为论文共同通讯作者,论文第一作者是中南大学2024级博士研究生陆伟东同学。DFT理论计算部分由中南大学陈凯副教授完成(论文作者:Wei-Dong Lu, Zhi-Lin Liu, Zi-Hao Liao, Zi-Yi Gao, Kai Chen,* Hao-Yue Xiang,* Hua Yang*)。
该研究工作得到了国家自然科学基金、湖南省自然科学基金以及中南大学研究生自主探索创新项目等的资助。
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