ACS Catal.：利用光催化的双脱氰基化实现异氰和（杂）芳烃的偶联-上海善施科技

异腈是合成化学中最重要的官能团之一，它们可以作为亲核试剂、亲电试剂、卡宾和自由基受体应用在合成转化中。化学家们已经通过Ugi和Passerini多组分反应、金属配位、双正交[4 + 1]环加成、聚合反应等对异腈中N≡C键的反应活性进行了广泛的研究。然而，异腈中C-N单键的选择性断裂和官能团化主要局限于形式的脱胺氢化反应。最近，西班牙马德里自治大学（Universidad Autónoma de Madrid）Mariola Tortosa课题组证明了异腈在光氧化还原催化转化中作为烷基自由基前体的能力，包括选择性的C-N断裂和Csp³-Csp²键的形成。该策略从简单易得的异腈通过脱氰过程制备了官能团化的杂环芳烃。该反应可兼容一级、二级和三级底物，包括氨基酸衍生物和类药物分子。相关成果发表在ACS Catal. 2024, 14, 17286-17292.

（图片来源：ACS Catal.)

作者假设在可见光照射下，光催化剂可以通过单电子氧化诱导硅基自由基的形成（Scheme 2）。硅基自由基可以与异腈加成形成亚胺酰基自由基，该自由基可以通过β-裂解时产生碳中心自由基。随后，还原的光催化剂可以还原氰基吡啶得到芳基自由基阴离子，该阴离子可以通过自由基-自由基偶联与烷基自由基反应得到所需的产物。产物将是官能团化的吡啶，这是小分子药物中第二常见的含氮杂环。

作者认为，硅基自由基前体的选择将是避免三种不期望的潜在途径的关键：1）脱胺氢化；2）硅-吡啶偶联；3）β-裂解之前氧化亚胺酰基自由基。作者将N-金刚烷基氨基超硅烷试剂3（Si-NHAd）作为首选试剂，该试剂由MacMillan课题组发展，用于促进非活化氯化物在亲电交叉偶联中卤化物的攫取。由于硅基酰胺的Si-H键解离能（~111 kcal/mol）明显高于超硅烷(TMS)₃SiH(79 kcal/mol)，从而可以有效抑制脱氢脱氨途径。此外，与超硅烷相比，所产生的氨基硅基自由基的亲核性增强，可以最大限度地减少硅-吡啶偶联产物的形成。最重要的是，该试剂的氧化电位[E_pa（Si-NHAd / Si-NHAd^+•） = +0.75 V vs SCE在10:1 DMA/H₂O中]比超硅烷[E_p（Si-H / Si-H^+•）= +1.67 V vs Ag/AgCl, 3 M, KCl]或超硅醇[E_p（Si-OH / Si-OH^+•）= +1.54 V vs SCE在CH₃CN中]低得多，其可以防止亚胺酰基自由基的过度氧化。对于光催化剂，作者认为有机催化剂3DPA2FBN可以作为一种合适的催化剂，其能够氧化氨基超硅烷试剂[E_1/2^red(PC*/PC^•-)= +0.92 V vs. SCE]和还原[E_1/2^red(PC/ PC^•-)= -1.92 V vs . SCE] 4-氰吡啶2a（E_1/2^red = - 1.75 V vs SCE）。

（图片来源：ACS Catal.)

基于机理上的考虑，作者选择异氰1a和4-氰基吡啶2a作为模板底物对此转化进行了探索（Table 1）。经过一系列条件筛选，作者发现当使用1a (0.10 mmol), 2a (0.10 mmol), 氨基硅试剂3 (1.3 equiv), 3DPA2FBN (5 mol%)，在丙酮中(0.1 M)，蓝光(440 nm)照射下室温反应24 h，可以以85%的核磁产率和84%的分离产率得到C(sp²)-C(sp³)偶联产物4a（entry 1）。控制实验表明, 在不存在光照、3DPA2FBN、硅烷的条件下反应是不发生的（entries 4-6）。值得注意的是，此转化在1g规模上合成时，仍可以以73%的分离产率得到4a（entry 8）。

（图片来源：ACS Catal.)

在得到了最优反应条件后，作者对此转化的底物范围进行了考察（Scheme 3）。实验结果表明一系列不同取代的苄基异氰和（杂）芳基腈均可顺利兼容，以中等至良好的产率得到相应的产物4a-4z, 4aa-4am。值得注意的是，具有挑战性的烷基异氰也可兼容，证明了此转化良好的兼容性。此外，此转化对一系列氨基酸衍生物以及生物活性分子同样具有了良好的普适性，进一步证明了此转化的实用性（Scheme 4）。

（图片来源：ACS Catal.)

为了进一步证明该方法的合成潜力，作者制备了一种双异腈化合物来研究双杂芳基化（Scheme 5A）。有趣的是，通过调整氰化吡啶的当量数，作者可以选择性地得到双芳基化产物4bj和4bk。且4bk可以经历第二次连续杂芳基化使产物4bl具有两个不同的吡啶环。

此转化使用异腈作为胺衍生物的一个有趣的特点是它们能够促进氨基酸衍生物中的C-N键断裂，这为C-C和C-N键的正交官能团化提供了机会（Scheme 5B）。作者使用苯丙氨酸衍生物7阐释了这一设想，其中甲酰胺作为异腈的前体，并作为羧酸部分选择性官能化的保护基。事实上，甲酰胺7在光氧化还原催化条件下的脱羧烷基化反应可以以53%的产率得到化合物8。随后，甲酰胺类化合物8通过脱水得到异腈，并进一步进行杂芳基化反应得到吡啶衍生物9。采用类似的策略，作者从甲酰胺7制备了氧化还原活性酯10，并与硅烯醇醚进行烷基化反应，随后进行脱水-杂芳化反应可以得到酮12。

（图片来源：ACS Catal.)

总结：西班牙马德里自治大学Mariola Tortosa课题组首次使用异腈作为烷基自由基前体，在光氧化还原催化转化中实现选择性C-N断裂和随后的C-C键形成。此转化在有机光催化剂和硅胺存在的温和条件下，将简单易得的异腈转化为官能团化的吡啶。机理研究表明，催化循环与还原性淬灭有关。重要的是，该反应可用于一级、二级和三级底物的官能团化，包括苄基和非苄基类底物。

论文信息

Csp³–Csp² Coupling of Isonitriles and (Hetero)arenes through a Photoredox-Catalyzed Double Decyanation Process

María Martín, Rafael Martín Romero, Chiara Portolani, and Mariola Tortosa*

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