南京大学俞寿云课题组Org. Lett.: 光激发铜催化对映选择性炔丙基C(sp3)-H酰氧基化反应-上海善施科技

第一作者：汤胜

通讯作者：俞寿云

通讯单位：南京大学

背景介绍

直接C−H键官能团化避免了对底物的预活化，是改造有机分子的一类高效方法。近年来，尽管已经发展了多种直接C−H键官能化的策略，但不对称C−H官能化仍是一个较少被深入研究的领域，控制其对映选择性和区域选择性依然是一个巨大挑战。

炔烃作为有机分子中广泛存在的结构，在炔丙位进行对映选择性官能团化，已成为获得手性炔烃衍生物的一类非常有吸引力的策略。在过去很长一段时间里，过渡金属催化的炔丙基偶联反应已经被建立为合成α-手性炔烃分子的有效方法。然而，尽管这些方法取得了显著进展，但它们通常依赖于炔丙醇及其衍生物的适当离去基团，这大大限制了其反应底物的选择，并且通常导致较差的原子经济性（图1a，左）。与这类广泛研究的方法相比，从简单的炔烃出发进行对映选择性的炔丙基C−H官能化反应目前仍是一种有前景但未获充分发展的策略。在这一反应中,同时兼顾区域选择性和对映选择性的控制仍然十分困难（图1a，右）。

手性炔丙基酯作为具有多种转化潜力的中间体，广泛应用于复杂分子的合成中。尽管从烯炔出发的1,2-双官能化构建方法，已经取得了部分进展，但通过炔丙基C−H酰氧化反应合成这一高价值手性产物仍然十分具有吸引力。然而Clark的早期研究未能实现理想的对映选择性控制（图1b，上）。最近，鲍红丽课题组成功实现了苯基丙炔的对映选择性C-H键氧化反应，并获得了60-86% ee（图1b，下），但该类反应仅限于炔丙芳香酯的合成。

俞寿云课题组近年来致力于激发态过渡金属催化的不对称转化(J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 21137; J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 10958; ACS Catal. 2024, 14, 15997; ACS Catal. 2023, 13, 2857; Org. Lett. 2024, 26, 5232.)。最近他们通过光激发铜催化成功实现了非环烯烃的高区域选择性和对映选择性的烯丙基C(sp³)-H酰氧基化反应 (J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 27196)。受到这一研究的启发，通过新建立的光激发铜催化体系，他们成功开发了不对称炔丙基C(sp³)-H酰氧基化反应，高效合成了一类具有高对映选择性的手性炔丙酯（图1c），相关成果发表于Org. Lett.

图1. 背景介绍（来源：Org. Lett.）

作者首先使用炔烃 1a 和过氧化苯甲酸叔丁酯（TBPB, 2a）作为偶联试剂进行测试（表1）。选择了Cu(CH₃CN)₄PF₆（2.0 mol %）和手性双噁唑啉（Box）配体 L1（4.0 mol %）溶于1.0 mL DCE作为催化体系。在45 W蓝色LED照射下，室温反应48小时，炔烃 1a 和过氧化物 2a 反应生成了期望的炔丙酯产物 3a，反应产率和选择性适中（GC收率64%，55% ee）。接着，他们研究了几种不同咬角的Box配体，发现L2是最优配体，能够得到76%的GC收率和72% ee。为了进一步提高反应性和选择性，他们继续测试了几种替代的铜盐催化剂，例如CuCl和Cu(OTf)₂，但它们的表现均不如Cu(CH₃CN)₄PF₆。溶剂对反应的影响也进行了探究，结果发现其他溶剂的效果均未能比DCE更好。为了继续优化反应的选择性，他们尝试在-20°C下使用390 nm紫色LED照射反应溶液，反应收率和对映选择性均得到了改善（GC收率68%，分离收率65%，81% ee）。对照实验表明，无铜盐/配体或无光照时，几乎观测不到产物3a的生成。

表1. 条件筛选

（来源：Org. Lett.）

在确定了最佳反应条件后，作者进一步探讨了这一两组分反应的底物适用范围，如图2所示。首先，他们研究了不同烷基基团的炔烃（图2a）。底物烷基链上基团的变化对反应结果的影响相对较小（3a–3e）。延长碳链也取得了类似模板底物的反应结果。在烷基链上含有酯基和卤原子的炔烃的反应同样产生了相应的酯化产物，反应产率和选择性与其他底物类似。对于含杂环和多环芳香炔烃（3f，3g），反应的活性适中。取代基在苯环对位上的卤素和酯基等基团均能耐受此反应（3h，3i），并且得到的相应产物具有较好的对映选择性（86% 和 90% ee），同时产率适中（分别为44%和40%）。接下来，他们研究了不同过氧化物的适用范围（图2b）。各种含不同对位取代基的过氧化苯甲酸叔丁酯（3j–3l），例如氯原子、甲氧基和甲基等，都能够很好地耐受反应，产率为适中（51−68%），且对映选择性良好（81−88% ee）。此外，2-萘基取代的过氧化苯甲酸叔丁酯也被发现是适合的底物，能够以50%的产率和87% ee获得目标产物 3m。

图2. 两组分反应的底物拓展（来源：Org. Lett.）

考虑到过氧化物不适合长期储存且大多数需要预制备，结合之前的反应经验，他们决定构建一种三组分反应策略，采用羧酸为偶联试剂，外加二叔丁基过氧化物（DTBP）为氧化剂进行这一反应（图3）。通过这一方法，炔烃与各种商业可得的羧酸（4a–4n）均能够顺利反应，高效地生成了相应的手性炔丙酯（5a–5n），产率良好（32−70%），且对映选择性较高（86−93% ee）。多种羧酸，包括芳香族羧酸、芳杂环羧酸以及脂肪族羧酸均能够很好地兼容该反应。

图3. 三组分反应的底物拓展（来源：Org. Lett.）

为了进一步展示作者所开发策略的合成实用性，他们将反应规模放大，使用炔烃 1b 和 TBPB（2a）进行反应，结果与小规模实验一致（图4a，上），得到0.79 g产物 3b，产率为60%，86% ee。类似地，他们也展示了三组分反应的可扩展性，使用特戊酸 4f 作为偶联试剂，在他们发展的条件下，5 mmol的特戊酸 4f 与炔烃 1c 在外加DTBP条件下反应，成功生成了0.81 g的产物 5f（66% 产率，90% ee，图4a，下）。通过K₂CO₃也能够很方便地脱除化合物 3b 中的酯基，反应12小时后成功得到手性炔丙醇 6，产率为84%，且产物的对映选择性得到了保持（86% ee，图4b）。

图4.放大实验及酯基的脱除（来源：Org. Lett.）

根据作者的实验结果和先前已发表的文献，他们提出了一种合理的机制来解释这种光激发铜催化的对映选择性炔丙基C(sp³)–H酰氧化反应路径（图5）。在紫光照射下，由L2Cu(I)X配合物和炔烃1组成的吸光物种A，吸收光后被激发至其激发态B。该激发态物种B随后可以与TBPB发生单电子转移（SET）过程，生成叔丁氧自由基C和Cu(II)物种D。接着，叔丁氧自由基（tBuO•）从炔烃的炔丙位攫取一个氢原子，形成炔丙基自由基。该自由基很容易与Cu(II)物种相结合，形成Cu(III)复合物E。最后，复合物E经过对映选择性还原消除反应，生成手性C–O键偶联产物3。

图5. 提出的反应机制（来源：Org. Lett.）

总结展望

该文报道了光激发铜催化的对映选择性炔丙基C(sp³)–H酰氧基化反应。该方法克服了惰性炔丙基C−H键活化的挑战，提高了反应原子经济性并拓宽了底物适用范围。通过优化铜源、配体、溶剂和光源，他们的策略在多种底物上均实现了良好的收率和对映选择性。该方法显示出优异的官能团容忍性，适用于不同的炔烃和过氧化物（或羧酸）。放大实验验证了该反应的可扩展性，所得的手性炔丙酯是可进一步转化的高价值多功能中间体。这种新颖的合成方法为高效构建复杂手性分子提供了一个宝贵策略，为未来进一步发展不对称C−H官能团化提供了新的机遇。

相关文章发表于Org. Lett.，南京大学博士生汤胜为论文第一作者，南京大学俞寿云教授为通讯作者。

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