赣南医学院彭湘君团队 | 氧化石墨烯协同可见光催化N-烷基化鎓盐位点选择性的C

研究背景

吡啶盐/喹啉盐的 C–H 单官能团化方法已被广泛研究，但以自由基介导的双官能化研究非常有限。主要存在以下难点：（1）由于吡啶/喹啉环的最低未占据分子轨道 (LUMO) 系数高，其 C4 位比 C2 位更容易受到自由基的进攻，从而导致这些氮杂环芳烃更倾向于 C4 位点的单官能团化；（2）吡啶/喹啉类化合物在亲电取代中反应位点多，π 体系能量和反应活性低；（3）通过调控催化剂和反应条件，同时实现喹啉盐 C2 和 C4 位点的区域选择性，一直是一项具有挑战性的任务。

研究内容

赣南医学院彭湘君团队利用非均相助催化剂——氧化石墨烯（GO）片上的各种含氧官能团和孔洞协同可见光诱导，以多样性的吡啶盐/喹啉盐为氧化还原转移试剂，结合空气中 O₂，驱动磷自由基和磷阴离子分别选择性地加成到 N-烷基化鎓盐上，实现了吡啶盐 C4 位，喹啉盐 C4/C2 位的选择性膦酰化加成反应。此外，通过碱和溶剂的调控，喹啉盐的位置选择性可以成功地从 C4 位切换到 C2 位。在体外抗肿瘤机制研究中，C4 位膦酰化喹啉酮产物 3c 参与线粒体介导的 Hela（人宫颈癌）细胞凋亡，使其达到 42.2% (21 μM)。光学活性测试发现 C2 位膦酰化喹诺酮 4e 的荧光激发和发射光谱峰值分别在 448 nm 和 495 nm，荧光量子产率为 48.2%，具有明显的发光性能（图1）。

图1 氧化石墨烯协同可见光催化 N-烷基化鎓盐 C4/C2 位的双官能团化。

反应条件筛选过程中，作者发现 GO、可见光和碱起决定性作用。通过对碳催化剂用量、碱和溶剂的考察，确定标准反应条件为：50 wt% 的 GO，CH₃CN 为溶剂，在蓝光和有机碱 DABCO 下得到产率为 80% 的产物 3a。在该条件下，作者研究了吡啶盐/喹啉盐和芳基膦氧自由基反应的广谱性。如表1所示，在电子效应方面，喹啉上具有吸电子基团的底物表现优于供电子基团。邻、间、对位取代底物都能成功地得到相应的喹啉膦酰化产物，表明底物的空间位阻对反应转化率没有显著的影响。同时，脂肪取代基、呋喃和萘环可成功地应用于该转化 (3p-3y)，长链烷基喹啉盐 (1r-1t) 可获得具有单一位置选择性、相对较低产率的产物。作者继续将工作拓展到吡啶盐，结果表明，在 C4 选择性的 C–P 双官能团化反应中，喹啉盐的转化率优于吡啶盐。

表1 吡啶盐/喹啉盐 C4 选择性双官能团化的广谱性。

在探索 C4 位膦酰化条件时，作者得到少量 C2 位膦酰产物，通过调节碱和溶剂，继续探究该反应的普适性。吸电子基团、供电子基团以及邻、间、对位取代底物都能成功转化为相应的喹啉膦酰化产物（表2）。此外，C4 位膦酰化竞争性反应的同时出现导致喹啉盐 C2 位双官能团化反应的产率普遍不高。

表2 喹啉盐 C2 选择性双官能团化的普适性。

结合¹⁸O₂标记和自由基抑制试验，作者认为 P-自由基 A 由二苯基氧膦 2a 通过 GO 协同可见光诱导形成，P-阴离子 F 是由 NaOH 使 2a 的 P–H 键去质子化而产生，进而促使 N-功能化鎓盐 C4/C2 位区域选择性的 C–H 双官能团化反应发生（图2）。

图2 N-功能化鎓盐 C4/C2 位双官能团化反应的可能机理。

作者分别用体外抗肿瘤测试和荧光光谱法分析了 3c 和 4e，发现 3c 对 Hela 细胞的抑制显著，IC₅₀值达到 12.92 ± 1.04 μM；4e 有明显的光学活性，其荧光激发和发射光谱峰值分别在 448 和 495 nm。

总结展望

在国家自然科学基金项目、赣南医学院高层次人才科研启动资金等项目资助下，赣南医学院彭湘君团队利用 GO 与可见光替代传统的金属催化剂，将多样化官能团——膦酰基团和空气中的 O₂高选择性地一并集成引入到氮杂环上，构筑了多用途的膦酰结构单元。通过对产物生物和光学活性的初步研究，筛选出了多样活性的新型膦酰化合物，拓展了其优良的多功能应用价值。

最后，感谢南方科技大学谭斌老师和向少华老师在该课题开展过程中给予的指导和帮助。

论文信息

Site-selective C–H difunctionalization of N-alkyl activated azaarenes via the synergistic catalysis of graphene oxide and visible light

De-Hao Duan, Hai-Ping He, Wei-Yi Ding, Dong-Cheng Yi, Ying-Zhen Lai, Ai-Qiong Huang, Jie Liu, Wen-Le Wu and Xiang-Jun Peng

Org. Chem. Front., 2023, 10, 6055-6062

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赣南医学院彭湘君团队 | 氧化石墨烯协同可见光催化N-烷基化鎓盐位点选择性的C–H双官能团化反应

可见光催化N-烷基化

C–H双官能团化反应

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