【J. Org. Chem.】兰州大学曾会应：可见光诱导空气氧化苯偶酰邻位选择性C

酚类化合物在有机合成、材料科学和药物化学等领域具有重要作用，其广泛应用促使人们致力于开发高效合成方法。工业上苯酚通过异丙苯氧化制得，此外芳香卤代物的水解和Fries重排等策略也常用于酚类化合物的合成。然而，这些方法通常反应条件苛刻，产率有限。因此，芳香烃的直接羟基化反应生成酚类化合物极具吸引力，但实现特定位点的选择性C–H羟基化仍面临巨大挑战。

过渡金属催化已被证实是一种有效的芳烃直接羟基化策略（图1a）。Fujiwara在15 atm O₂条件下利用Pd(Ⅱ)将苯直接氧化为苯酚，随后多种依赖导向基（如吡啶、羧基、酰胺、酮、亚胺等）的选择性羟基化方法相继被报道。然而，此类反应通常依赖金属配位、高温条件及过量氧化剂，部分体系还需额外的水解步骤以释放酚类产物。近年来，有机电化学也成为实现芳烃羟基化的高效手段（图1b）。Ackermann团队开发了电催化与金属协同催化体系，成功实现酰胺和酮类底物的邻位C–H氧化，但同样需要水解步骤生成目标产物。

图1 芳烃C−H羟基化的不同策略（来源：J. Org. Chem.）

光催化驱动的有机合成作为简便的芳香烃C−H官能化方法已受到广泛关注（图1c）。Wu课题组构建了双催化体系，在无氧化剂条件下实现了苯的羟基化。Singh和Chu课题组则分别开发了配位辅助的双催化体系，有效实现底物的定向羟基化。此外，二苯甲酮和蒽醌的羟基化方法也被广泛研究。尽管该领域已取得显著进展，仍亟需更简便、绿色的芳烃直接羟基化方法。在此，兰州大学曾会应课题组报道了一种可见光诱导、空气氧化的苯偶酰邻位C−H羟基化反应，无需外加过渡金属催化剂或光催化剂（图1d）。

作者以苯偶酰（1a）为模型底物，对光源、溶剂及水的添加量等条件进行了筛选。最终确定的最优反应条件为：1a (0.1 mmol)、DMSO (1 mL)、H₂O (60 μL)，在空气气氛下用465 nm的光照射24 h。

图2 二酮底物范围（来源：J. Org. Chem.）

在确定了最优反应条件后，作者对底物范围进行了探究（图2）。首先研究了含有不同对称取代基的影响，以中等至高产率获得了对位对称供电子基团取代产物（2b−2d）。含甲基的羟基化产物2b分离收率达60%。当烷基链长度延长至正丁基时，顺利以59%收率获得2c。含有大共轭苯基取代基的底物也能够成功反应，以中等收率获得相应产物2e。对含有三甲基硅基或苄基酯取代基的底物也表现出良好的耐受性，分别以52%和75%的产率获得羟基化产物2f–2g。随后作者对含有间位取代基的底物进行了考察，发现反应主要发生在空间位阻较小的位置。如含间甲基取代基的底物以60%收率获得相应产物，区域选择性比例为1.4:1。含有间位吸电子卤素基团（F、Cl）的底物表现出良好的区域选择性，以中等收率获得产物2j和2k。作者还考察了带有邻位甲基取代的底物，但未能观察到目标产物的生成，反而生成了环化产物。后续研究聚焦于非对称的底物，结果表明C−H键的羟基化反应主要发生在富电子苯环上，带含有吸电子取代基的底物表现出优异的区域选择性。含甲基和叔丁基的底物均能发生羟基化反应，且反应主要发生在富电子芳环一侧（2l、2m）。此外，对多种吸电子官能团展现出优异的兼容性，仅通过富电子环上的碳氢羟基化反应专一地生成相应产物。例如，含卤素取代基（F，Br）的底物以中等收率获得对应产物（2n、2p），而含Cl取代基的底物则以89%的收率生成2o。此外，带有酮基、酯基和三氟甲基的底物均能顺利转化（2q−2s）。强吸电子基团的存在增强了羰基的亲电性，促使邻位酚羟基发生分子内亲核进攻。这一过程导致形成半缩酮结构，由于其生成过程的可逆性而无法完全消除。作者进一步探究了不对称多取代底物的适用性。含有3,5-二甲基取代基的底物仅在富电子侧发生反应，以中等收率得到单一羟基化产物2t。接下来，作者研究了几种同时具有给电子和吸电子取代基的底物，以优异的区域选择性获得了相应产物(2u−2w)。含有OMe、NEt₂或SMe基团的二酮底物以及芳基烷基酮化合物在该反应体系不是合适的底物。

为了探究该反应的可行性，作者首先进行了克级反应实验（图3）。苯偶酰在空气气氛下于465 nm光照射下以70%的产率得到2a。此外，rotenoids是一类天然存在的异黄酮化合物，主要分布于热带国家的药用植物中，具有抗肿瘤和抗癌活性。以2a为起始原料，通过三步反应以47%的总收率成功合成了rotenoids骨架（图4）。

图3克级反应（来源：J. Org. Chem.）

图4 合成应用（来源：J. Org. Chem.）

为了探究反应机理，作者进行了一系列对照实验（图5）。添加TEMPO、BHT或DPE等自由基抑制剂，产物2a的生成被明显抑制（图5a），通过高分辨率质谱检测到BHT捕获的五元环自由基中间体，表明该反应涉及自由基途径。此外，添加单态氧抑制剂NaN₃和过氧化物抑制剂过氧化氢酶也显著降低了2a的产率（图5b），表明反应中存在单态氧和过氧化物。电子自旋共振实验进一步证实了反应体系中单线态氧的生成（图5c）。为了确定产物中氧原子的来源，分别用¹⁸O₂和H₂¹⁸O进行了反应（图5d，反应1和3）。使用¹⁸O₂时，通过分析气相色谱-质谱对碎片峰的分析，鉴定出¹⁸O标记的产物2a'和二甲基砜的生成。为了排除DMSO在光反应中被氧化为二甲基砜的可能，在标准条件下照射DMSO，仅生成少量氧化产物（图5d，反应2）。这些实验表明，产物中羰基的氧原子来源于氧气，二甲基亚砜在反应中起还原剂的作用。在标准条件下，二聚体化合物6作为反应的副产物被观察到（图5e），表明存在自由基中间体C。动力学同位素效应表明C−H键断裂不是该反应的决速步骤（图5f）。

图5 控制实验（来源：J. Org. Chem.）

基于一系列对照实验，提出了可能的反应机理（图6）。光激发1a生成自由基中间体A。同时，激发态1a*与氧气反应，通过能量转移过程生成高反应性的单态氧¹O₂。中间体A经过分子内自由基环加成形成五元环中间体B，中间体B经过芳构化生成中间体C。中间体C捕获反应活性氧物种¹O₂生成过氧自由基D，中间体自由基D与二甲基亚砜相互作用，生成中间体E。随后，中间体E释放二甲基砜，生成自由基F。最终，通过C–O键断裂和氢提取过程得到目标产物2a。

图6 可能的反应机理（来源：J. Org. Chem.）

总之，作者开发了一种可见光诱导空气氧化苯偶酰邻位选择性C–H羟基化反应，该反应展现了优异的区域选择性，并且对多种官能团具有良好的兼容性。值得注意的是，二甲基亚砜在此反应中同时作为还原剂和溶剂。机理研究表明，该反应通过能量转移过程进行，反应过程中涉及五元环自由基中间体的生成以及随后C–O键的断裂。

上述研究成果已发表于J. Org. Chem. (DOI: 10.1021/acs.joc.5c00681)。该论文第一作者为兰州大学博士生吕蛟月，通讯作者为兰州大学曾会应教授。上述研究工作得到国家自然科学基金委、甘肃省科技厅及兰州大学的支持。

论文信息：

Jiaoyue Lv, Huiying Zeng*. Visible-Light-Induced Aerobic ortho-Selective C–H Hydroxylation of Benzils. J. Org. Chem. 2025

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【J. Org. Chem.】兰州大学曾会应：可见光诱导空气氧化苯偶酰邻位选择性C–H羟基化反应

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