摘要：最近，印度理工学院孟买校区 Debabrata Maiti课题组发展了一种光诱导策略，其使用重氮和腈作为反应物，实现了在药物研究领域具有重要应用价值的噁唑分子的合成。该过程包括重氮化合物的初始光解得到单线态卡宾，随后被腈捕获，通过[3+2]环加成的方式得到一系列取代的噁唑（Scheme 1d）。
噁唑骨架普遍存在于生物相关分子中，也可以作为许多药物分子的关键前体，在不同领域具有重要的潜在应用（Scheme 1a）。目前，噁唑骨架衍生物的获取方法主要包括：1）分子内氧化环化构建噁唑环；2）噁唑环的衍生化。然而，这些经典的方法存在原子经济性和步骤经济性的问题，这妨碍了它们在药物合成或多样化过程中的应用。因此，理想的噁唑合成方法应具有可持续性、通用性和可扩展性等特点。
在可持续发展的背景下，可见光催化受到了化学家们的广泛关注。其在光敏剂或光敏剂与过渡金属的协助下，通过开壳机制实现一系列转化（Scheme 1b）。另一类光催化反应则是通过底物的光解反应。基于光解方法的作用原理是底物具有直接利用光能产生活性反应中间体的能力，随后进行进一步的官能团化（Scheme 1c）。最近，印度理工学院孟买校区（Indian Institute of Technology Bombay）Debabrata Maiti课题组发展了一种光诱导策略，其使用重氮和腈作为反应物，实现了在药物研究领域具有重要应用价值的噁唑分子的合成。该过程包括重氮化合物的初始光解得到单线态卡宾，随后被腈捕获，通过[3+2]环加成的方式得到一系列取代的噁唑（Scheme 1d）。此外，当作者使用二腈化合物反应时，可以实现双噁唑产物的合成。值得注意的是，当体系中同时存在烯烃、炔烃和腈时，反应会选择性地经历[3+2]环加成路径，得到专一的噁唑产物（Scheme 1e）。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed., 2023, DOI: 10.1002/ange.202308916上。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者以重氮苯乙酸甲酯和乙腈作为模板底物进行反应探索（Table 1）。通过一系列条件筛选，作者发现当使用重氮苯乙酸甲酯（0.2 mmol），MeCN（50 equiv），在34 W 440 nm蓝光照射下，氮气氛围中反应24小时，可以以95%的产率得到噁唑产物。值得注意的是，惰性气体氛围对实现此转化至关重要。此外，控制实验表明，在没有光照下反应是不发生的。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
随后，作者对此转化的底物适用性进行了考察（Scheme 2）。实验结果表明不同取代的重氮化合物和腈类化合物均具有良好的兼容性，以中等至良好的产率得到相应的噁唑产物1-35。且产物15和28的结构通过X-射线单晶衍射得到了验证。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接下来，作者探索了重氮与杂环腈之间实现了的[3+2]环加成反应（Scheme 3）。令人高兴的是，该转化可以兼容二苯并呋喃（36）、噻吩（37）、吡咯（38）、吲哚（39）、喹啉（40）和吡唑（41）等一系列杂环，实现一系列双杂环骨架的构建。由于在金属催化的反应过程中对杂环骨架的兼容性较差。因此，此方法可作为构建不同双杂环骨架的替代方法。随后，作者使用一系列双氰基化合物和重氮酯作为起始原料，通过所发展的光介导的[3+2]环加成，以40-60%的产率实现了一系列双噁唑衍生物42-45的合成。此外，作者还利用所发展的策略实现了一系列13C和2H标记的药物和天然产物分子，如13C标记非甾体抗炎药felbinac（46）和pimprinine生物碱（47）以及2H标记的felbinac药物（55）、pimprinine（56）、ugnenenazole（57）。除了生物活性分子以外，作者还将一系列脂肪族和芳香族重氮酯与2H标记的乙腈结合，以74-93%的产率得到相应的噁唑产物48-54。作者在同位素标记研究中所观察到的此转化对硫醚、硒醚、磺酰基、卤化物和膦酸酯等取代基的高耐受性，清晰地表明了此转化的普适性。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
值得注意的是，作者使用所发展的反应策略，分别仅仅通过两步即可实现合成picomolar抑制剂、抗癌试剂、Hinduchelins B等所需的噁唑中间体58-61的合成。这与之前的策略需要4步合成步骤相比具有很大的优势（Scheme 4）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，为了实现此过程的规模化合成，作者采用连续流化学（continuous-flow chemistry）以50-91%的产率实现了噁唑类化合物62-80的合成（Scheme 5）。其中，包括同位素标记的噁唑产物以及复杂的生物活性分子噁唑产物在内均可利用此连续流策略合成。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
总结：印度理工学院孟买校区Debabrata Maiti课题组发展了一种通用的光诱导反应策略，利用重氮化合物和腈类化合物的[3+2]环加成实现了在药物化学上具有重要应用价值的噁唑分子的合成。该策略不需要金属催化剂或金属试剂，仅在蓝色LED照射下即可实现转化，具有可持续性的特点。此反应可以对一系列含噁唑骨架的药物和天然产物的合成路线进行优化，并对一系列生物相关分子进行后期官能团化。此外，利用该方法还可以合成在金属催化反应中具有潜在应用的双杂环和双噁唑产物。值得注意的是，各种同位素标记的噁唑骨架可以利用此过程合成，这为药物开发过程中的机理探索提供了帮助。此转化具有可持续、通用和可规模化的特点，有望应用于大规模的工业生产中。
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