【有机】等级去对称化构建笼固有手性

摘要:中国科学院化学研究所王其强研究员团队在前期缺电性三嗪分子笼的研究基础上,通过等级去对称化策略,实现了笼固有手性的构建

分子手性是指分子与其镜像不能重合的几何性质,根据手性元素分类,通常包括点手性、轴手性、平面手性和螺旋手性。1994年,德国科学家Böhmer等发现当在杯芳烃骨架上引入不同的取代基团,四个芳环呈现AABC或ABCD排列时,由于其不再含有任何对称元素,呈现出一种“整体的手性”。为了定义这种新型的手性特征,他们提出了“固有手性”(Inherent Chirality)的概念。在近几十年的发展中,固有手性研究多围绕杯芳烃类大环或一些曲面的非环骨架展开,对具有更高拓扑连接的笼固有手性仍未实现。与此同时,与传统手性相比,固有手性来自分子整体的对称性破缺,如何利用这种特殊的结构实现手性识别、诱导也是一个具有挑战性的课题。


近期,中国科学院化学研究所王其强研究员团队在前期缺电性三嗪分子笼的研究基础上,通过等级去对称化策略,实现了笼固有手性的构建。他们获得了具有丰富结构多样性的固有手性分子笼库,并利用固有手性分子笼不对称的缺电子空腔,实现了区域、对映选择性的阴离子−π结合。


在前期工作中,作者合成了一种D3h对称性的双环分子笼,其由两个间苯三酚底面和三个缺电子的三嗪臂组成。此笼合成简单、易于修饰,是研究阴离子−π作用驱动的识别、组装和催化的良好平台。作者设想如果可以将固有手性概念从大环引入到分子笼,则可以创建一种更高拓扑维度的“笼固有手性”。如先改变D3h分子笼的其中一个底面,引入垂直不对称性,将对称性降低为C3v,再逐级外围修饰,引入水平不对称性,即得到C1对称的固有手性笼(图1)。

等级去对称化策略构建固有手性笼


作者首先通过两步反应克量级制备了上下底去对称化的C3v分子笼内核C1,随后使用不同的N-、O-亲核试剂依次取代三个三嗪环上的氯原子,在温和的反应条件下,即可得到一系列固有手性笼C3-C4(图2)。在逐步取代过程中,随着反应位点减少,反应产率逐渐提高,在最后一步取代反应中,室温下一小时内即可以81%-98%的产率得到固有手性笼产物。值得指出的是,取代基中包含醇羟基或叔胺位点对反应并不造成干扰,可以作为额外的预置功能化位点。


固有手性分子笼的合成

外消旋固有手性分子笼可以通过常规手性HPLC实现完全手性分离。作者对其中两个分子笼((±)-C3a和(±)-C3d)进行了克量级制备分离,以优异的收率和对映体纯度(> 99% ee)分别得到两种对映体。对光学纯的分子笼C3进行衍生化,能够以高产率和保留的对映纯度获得固有手性笼C4。值得指出的是,由于分子笼具有锁定的结构骨架,消旋化并不会发生。


作者获得了代表性的分子笼晶体结构(图3)。在(±)-C4i晶体中,一个二氯甲烷分子处于分子笼V-形空腔之中,与周围两个三嗪环之间存在协同的孤对电子−π作用(图3c)。利用光学纯的(-)-C4f的晶体结构及与其它分子笼之间的相互转化关系,作者确定了所有分子笼的绝对构型,并定义了笼固有手性的绝对构型命名方法。从不含溴原子的间苯三酚底面向含有溴原子的间苯三酚底面观察,若三个三嗪臂上的取代基团按优先次序呈现顺时针排列,则定义为P构型(如(-)-C4f,图3d),反之为M构型。


分子笼的晶体结构及绝对构型确定

圆二色(CD)光谱显示分子笼对映体之间呈现镜像关系。根据不同分子笼CD信号的强弱,作者推断它们是受电子效应调节的,即三个取代基电性区别越大,CD信号越强。对于C4iC4f,在305 nm附近的额外Cotton信号还表明在外围的吡啶酮上发生了远程的空间手性转移。


固有手性分子笼中芳环处于不对称排列方式,为探测对映选择性的阴离子−π结合提供了一个优越平台。在核磁滴定实验中,作者发现笼C3a可以区域和对映选择性地结合手性磷酸阴离子(CPAs)(图4)。随着(S)-CPA加入,(-)-C3a下沿质子Ha连续高场位移,而位于另外两个空腔中的Hb、Hc仅轻微低场移动,表明阴离子主要与分子笼a空腔结合,与该空腔具有最高的缺电性程度一致。当滴定(R)-CPA时,Ha高场位移变化趋势较小,二者对比表明主客体间发生了对映选择性结合。当采用(+)-C3a进行滴定时,位移趋势则刚好相反。拟合显示(-)-C3a与(S)-、(R)-CPA结合常数分别为12.9、6.9 M−1。DFT计算表明非对映复合物(-)-C3a•(S)-CPA的能量较(-)-C3a•(R)-CPA低1.1 kcal mol−1,与实验观察到的结合规律一致。优化的复合物结构显示,分子笼的不同缺电性的三嗪π面以及空腔周围的取代基排列在调节手性区分方面起着重要作用。

分子笼(-)-C3a与手性磷酸阴离子的核磁滴定及优化的复合物结构


综上,作者发展了等级去对称化构建笼状固有手性分子的方法,实现了基于阴离子−π作用的区域、对映选择性分子识别,该策略可望拓展到其它笼状和更高层次的分子建筑中,为拓展手性功能化学空间提供了新的思路。


相关研究结果近期发表在Journal of the American Chemical Society 上,文章第一作者是中国科学院化学研究所博士研究生周昊,该工作得到了国家重点研发计划和国家自然科学基金的资助。


Inherently Chiral Cages via Hierarchical Desymmetrization

Hao Zhou, Yu-Fei Ao, De-Xian Wang, and Qi-Qiang Wang*

J. Am. Chem. Soc.2022, DOI: 10.1021/jacs.2c08591



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