【Chin. J. Chem.】东北师大赵玉龙课题组:可见光驱动的重氮三氟甲磺酸盐与胺和CS₂或CO₂的多组分反应

可见光诱导CO2和CS2转化为高附加值产品引起了全世界的关注。在这方面,虽然已经报道了使用SO2和CO2作为C1源的可见光诱导的二硫代氨基甲酸酯和氨基甲酸酯的直接合成,但是所有这些反应都局限于S-烷基单二硫代氨基甲酸酯和O-烷基单氨基甲酸酯的制备。在此,东北师范大学化学学院赵玉龙课题组报道了重氮三氟甲磺酸盐与胺和CS2或CO2的可见光光氧化还原催化的多组分反应。机理研究表明,重氮甲基自由基可能作为关键中间体生成,从而为重氮甲基自由基与其他自由基受体的应用提供了方向。
二硫代氨基甲酸酯骨架是许多生物活性药物、农用化学品和天然产物中最重要的含硫有机骨架之一。作为这些家族的重要成员,S-烷基二硫代氨基甲酸酯不仅表现出一些重要的生物活性,而且是合成各种含硫化合物的有用和通用的合成子。因此,开发了许多方法,例如烷硫基氨基甲酰氯与硫醇盐的反应,二硫化碳、胺与亲电试剂/亲核试剂之间的多组分偶联反应,苯乙烯的双官能化反应,胺与有毒的硫代基因/异硫氰酸酯/硫化羰的偶联反应,以及烷基卤化物或N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯与二硫化四甲基的反应。最近,二硫化碳、胺和自由基受体的可见光诱导多组分反应成为合成S-烷基二硫代氨基甲酸酯的有力方法。然而,所有这些反应都局限于S-烷基单-二硫代氨基甲酸酯的制备。此外,二氧化碳(CO2)因其丰富、易得、无毒和可再生而成为有机合成中理想的C1结构单元。近年来,在温和的反应条件下,可见光光催化将CO2转化为增值产品作为一种高效、通用和可持续的策略引起了广泛关注。在该领域中,考虑到有机氨基甲酸酯在有机合成、药物化学和天然产物化学中的重要性,已经报道了几种利用CO2作为C1源构建氨基甲酸酯的可见光诱导方法。然而,这些反应仍然局限于引入单个CO2单元以产生O-烷基/芳基单脲。因此,非常希望通过引入双CO2或CS2单元,使用SO2和CO2作为C1源,实现S-烷基双二硫代氨基甲酸酯和O-烷基双氨基甲酸酯的可见光诱导直接合成。
重氮化合物是多用途和强有力的试剂,已广泛应用于现代合成有机化学中。在该领域中,重氮化合物的分子间双官能化引起了特别的关注,并且发展了许多重氮化合物双官能化的有效方法。随着近年来光氧化还原催化的多组分反应的发展,可见光诱导的卡宾转移反应为重氮化合物的分子间双官能化提供了替代方法。然而,这些分子间双官能化反应仅限于插入两个碳原子或一个碳原子和一个杂原子。据作者所知,通过直接插入两个杂原子的可见光诱导的重氮化合物的双官能化还没有报道过。此外,自2018年Suero及其合作者首次从高价碘重氮化合物中形成重氮甲基自由基以来,重氮甲基自由基的若干应用已被开发并备受关注。然而,所有这些反应都局限于各种不饱和键与重氮甲基自由基的转化反应。因此,开发新的饱和键与重氮甲基自由基的自由基反应仍然是一项具有挑战性的任务。作为团队对重氮化合物和可见光诱导的自由基反应的应用研究的继续,作者首次报道了由仲胺与CS2或CO2反应原位生成的重氮甲基自由基与两个杂原子亲核试剂(饱和键)的可见光光氧化还原催化的分子间双官能化。该反应提供了一种新的和直接的方法,从容易获得的起始原料一步合成各种S-烷基二-二硫代氨基甲酸酯和O-烷基二-氨基甲酸酯。
最初,研究了α-重氮三氟甲磺酸盐1a、二硫化碳CS2和二乙胺2a的模型反应,以优化反应条件(Table 1)。作者发现1a (0.2 mmol)、CS2 (30 µL)和2a (0.4 mmol)的可见光诱导催化偶联反应平稳进行,在Mes-Acr+ClO4- (2 mmol%)和Cs2CO3 (1.0 equiv)存在下,在室温下在DCE用15瓦蓝光LED照射6小时,以58%的产率得到S-烷基二硫代氨基甲酸酯3aa(entry 1)。在其他条件相同的情况下,在Mes Acr+ClO4- (3 mol%)存在下,3aa的产率提高到68%(entry 2)。减少Cs2CO3的量导致3aa的产率相对较低(entry 3)。其他光催化剂和碱,如Eosin Y、fac-Ir(ppy)3、Ru(ppy)3Cl2、4CzIPN、DBU、NaHCO3、KH2PO4和K2CO3,效果较差(entries 4-12)。进一步的溶剂筛选表明,DCE优于其他溶剂,如DCM、THF、CH3CN和甲苯(entries 13-16)。令作者高兴的是,在其他条件相同的情况下,通过将2a/1a的比例提高到3∶1,以88%的产率获得了所需的产物3aa(entry 17)。当选择水作为反应溶剂时,以63%的产率获得目标产物3aa(entry 18)。
Table 1 Optimization of reaction conditionsa
(来源:Chin. J. Chem.)
在确定最佳条件(Table 1,entry 17)后,研究了双官能化反应的范围和一般性,结果总结在Scheme 1中。所有选择的对称和不对称的无环脂肪族仲胺,如二乙胺2a、二丙胺2b和n-甲基丁-1-胺2c,与α-重氮三氟甲磺酸盐1a和CS2平稳地反应,以良好到高产率给出相应的S-烷基二-二硫代氨基甲酸酯3aa-c。类似地,在苯环的对位、间位或邻位带有富电子和缺电子基团的所有N-甲基苄胺2d-o与α-重氮三氟甲磺酸盐1a和CS2平稳地反应,并以中等至高的产率得到相应的产物3ad-o。在这种转化中,苯环上带有缺电子基团的N-甲基苄胺的产物3的产率略低。此外,N-乙基-和N-烯丙基-取代的苄胺2p和2q被证明是有效的偶联伴侣,分别以77%和75%的产率提供预期的产物3ap和3aq。此外,具有不同环大小的各种环状脂肪族仲胺,例如吡咯烷2r、哌啶2s、氮杂环丁烷2t和氮杂环丁烷2u,在该转化中也是容许的,以55-78%的产率产生产物3ar-u。值得注意的是,吗啉2v和硫代吗啉2w的双官能化反应进行得很好,分别以70%和68%的产率得到了所需的产物3av和3aw。然而,当伯胺如丁-1-胺和苯甲胺用作偶合组分时,没有观察到所需的产物。此外,带有烷氧羰基(苯环上带有给电子或吸电子基团)的各种α-重氮三氟甲磺酸酯1b-g能有效地与CS2和二乙胺2a或吡咯烷2r反应,高产率地生成相应的S-烷基二硫代氨基甲酸酯3b-ha。特别是,各种有价值的官能团,如溴、氯、三氟甲基、甲基和炔基,在该转化中被有效地容许,其可用于进一步的转化。类似地,带有芳酰基的α-重氮三氟甲磺酸盐1h和1i也能很好地提供所需产物3ia和3ja,产率分别为58%和52%(Scheme 1)。然而,当丁基-1-胺或N-甲基苯胺用作偶合组分时,没有观察到所需的产物。
Scheme 1 Visible light-induced tandem coupling reaction of α-diazosulfonium triflates 1 with secondary amines 2 and CS2a,b
(来源:Chin. J. Chem.)
在上述实验结果的基础上,结合二氧化碳和二硫化碳的结构相似性,作者推断O-烷基二氨基甲酸酯4可以通过α-重氮三氟甲磺酸盐1与仲胺2和CO2的可见光诱导双官能化来构建。作者发现,在上述最佳条件下,以47%的产率获得了所需的O-烷基二氨基甲酸酯4a。在其它条件相同的情况下,用DMF作溶剂时,4a的收率提高到75%。此外,各种对称和不对称的无环脂肪族仲胺2a、2b和2c与α-重氮三氟甲磺酸盐1a和CO2平稳地反应,当DMF用作溶剂时,在与上述相同的条件下(Scheme 2),以良好到高产率得到所需的O-烷基二氨基甲酸酯4a-c。值得注意的是,所有种类的多取代N-烷基-1-苯基甲胺2在该反应中也是相容的,并且以58-75%的产率给出了期望的O-烷基二氨基甲酸酯4d-l。由于空间位阻,邻位取代的N-甲基-1-苯基甲胺2e和2f的产率略低。类似地,环状脂肪族仲胺如哌啶2s和氮杂环2t在双官能化反应中也是相容的,并分别以70%和79%的产率产生所需产物4m和4n。此外,各种带有烷氧羰基的α-重氮三氟甲磺酸盐1b-g有效地参与了该偶联反应,并以良好的产率得到了相应的O-烷基二氨基甲酸酯4o-t。更重要的是,即使使用带有三氟甲基的α-重氮锍三氟甲磺酸盐1j作为偶合伙伴,双官能化反应也能很好地进行,以68%的产率提供所需的产物4u(Scheme 2)。
Scheme 2 Visible light-induced tandem coupling reaction of α-diazosulfonium triflates 1 with secondary amines 2 and CO2a,b
(来源:Chin. J. Chem.)
作为这种双官能化策略的后续发展,作者质疑它是否可以用于α-重氮三氟甲磺酸盐1、仲胺2、CS2和其它亲核试剂的自由基四组分偶联反应。作者发现,在上述标准条件下,α-重氮三氟甲磺酸盐1a、脂肪族仲胺2、CS2和甲醇5a (5.0当量)的可见光诱导的四组分偶联反应平稳进行,以43-60%的产率给出S-烷基二硫代氨基甲酸酯6a-c(Scheme 3)。类似地,乙醇5b在四组分反应中也是相容的,并且以52%的产率获得S-烷基二硫代氨基甲酸酯6d。然而,当在四组分偶联反应中使用CO2作为C1源时,没有观察到期望的产物。
Scheme 3 Visible light-induced tandem coupling reaction of α-diazosulfonium triflate 1a with secondary amines 2, alcohols 5 and CS2a,b
(来源:Chin. J. Chem.)
1a (5.0毫摩尔)和2o (15.0毫摩尔)的放大反应在其它方面与上述相同的条件下进行12小时,以60%的产率提供1.91克所需产物3ao(Scheme 4)。此外,还探索了S-烷基二硫代氨基甲酸酯3的合成用途。作者发现S-烷基二硫代氨基甲酸酯3可以与苯基溴化镁分子在THF中反应,以63-85%的产率生成叔醇7a-c。此外,在LiOH (3.0当量)存在下,在THF/H2O混合溶剂中,S-烷基二硫代氨基甲酸酯3ah和3ar的水解反应容易进行,分别以92%和82%的产率得到羧酸8a和8b(Scheme 4)。
Scheme 4 Applications of S-alkyl di-dithiocarbamates 3
(来源:Chin. J. Chem.)
为了进一步探索地层3、4和6的机理,进行了几个对照实验(Scheme 5)。结果作者发现,当TEMPO(2.0 equiv;2,2,6,6-四甲基哌啶氧基)或叔丁基硫醇(3.0当量)用作自由基抑制剂时,产物3aa分别以52%和5%的产率获得,而重氮甲基自由基中间体I的自由基产物9被成功捕获并使用高分辨率质谱检测(Scheme 5,(1)和(2))。此外,在以前关于重氮甲基自由基I形成的报道的基础上,作者进一步研究了α-重氮三氟甲磺酸盐1a的转化。无论存在或不存在二乙胺2a和CS2,作者都通过高分辨率质谱(Scheme 5,(3)和(4))观察到乙炔二羧酸二乙酯10的生成,其被认为是通过中间体I的连续自由基偶联和重氮中间体II中的重氮消除而形成的。这些结果表明,该反应可能是一个自由基过程,并且可能产生重氮甲基自由基中间体I并作为该反应的中间体。当在标准条件下用2a和CS2处理重氮乙酸乙酯11时,没有观察到目标产物3aa(Scheme 5,(5)),表明重氮乙酸乙酯11不参与该转化。此外,当1a、2a和CS2的反应在标准条件下进行1小时时,产物3aa以47%的产率产生,并且高分辨率质谱检测到中间体12的形成(Scheme 5,(6)),这意味着形成了中间体D,并且可能是该反应中的关键中间体。
Scheme 5 Control experiments for mechanistic studies
(来源:Chin. J. Chem.)
在机理研究和相关文献的基础上,提出了光氧化还原催化的三组分反应的合理反应机理(Scheme 6)。最初,在蓝光LED照射下,Mes Acr+ClO4-可以进入其激发态PC*,这足以还原α-重氮三氟甲磺酸盐1,通过脱去二苯并[b,d]噻吩和-OTf产生重氮甲基自由基中间体A。同时,脂肪族仲胺2与CS2或CO2反应,在Cs2CO3存在下生成阴离子中间体B。随后,中间体B被PC+氧化,生成自由基中间体C,自由基中间体C立即被自由基中间体A捕获,生成中间体D。最后,自由基中间体D与中间体B在可见光诱导条件下反应,生成所需产物3和4(Scheme 6)。
Scheme 6 Control experiments for mechanistic studies
(来源:Chin. J. Chem.)
总之,作者首次发展了一种可见光诱导的光氧化还原催化的重氮化合物与两种不同的杂原子亲核试剂的直接双官能化反应。该反应提供了一种新的模块化方法,用于在一个步骤中精细组装结构多样、高价值的含多杂原子的化合物,例如S-烷基二硫代氨基甲酸酯和O-烷基二氨基甲酸酯。这种自由基组装策略不仅代表了重氮甲基自由基在有机合成中应用的重大进步,而且为重氮化合物的多功能转化开辟了新的途径。目前正在对α-重氮三氟甲磺酸盐的合成应用进行进一步的研究。
论文信息
题目:Visible-Light-Driven Multicomponent Reactions of Diazosulfonium Triflates with Amines and CS2 or CO2: Direct Synthesis of Bis-Dithiocarbamates/Carbamates
Chin. J. Chem. 2025, 43, 1997—2004. DOI: 10.1002/cjoc.70083
通讯作者:东北师范大学化学学院赵玉龙教授
第一作者:东北师范大学化学学院博士研究生徐雪岑
地址: Jilin Province Key Laboratory of Organic Functional Molecular Design & Synthesis, Faculty of Chemistry, Northeast Normal University, Changchun, Jilin 130024, China
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