【Angew】光激发EDA还原炔烃成Z型烯烃--兼容多种路易斯碱基团-上海善施科技

最近，德国波鸿鲁尔大学Mario P. Wiesenfeldt课题组，报道了一种Z选择性炔烃半还原光化学方法，可以将多种末端炔烃和内炔烃转化成Z型烯烃。反应兼容药物分子中10种最普遍存在路易斯碱基团（胺，三唑、四唑、胍、吡啶、噻吩等），以及砜、氰基、酮和缺电子芳烃等易被还原基团。紫外可见光谱、核磁滴定法和时间研究表明，反应中炔烃和二氢苯并咪唑（DHBI）形成的光激发电子供体-受体（EDA）配合物促进反应发生并诱导Z型选择性。相关研究成果发表在近期的《德国应用化学》上。

金属介导C=C键还原是药物化学中最常用反应，但由于球内机制依赖于低价配合物，容易发生催化剂中毒。无金属还原剂，例如有机氢化物、氢原子供体、氧化还原催化剂、受阻路易斯对（FLPs）、二亚胺，能够改善反应对路易斯碱基团的兼容性，简化小规模反应。炔烃的半还原，可以由易获取炔烃直接得到Z型烯烃。然而，炔烃的有机还原剂还原极具挑战性，存在过度还原和立体选择性控制难题。已报道的多种无金属炔烃还原方法，包括有机氢化物还原、二亚胺还原、Birch还原、电和光催化的炔烃转移氢化法，主要得到E型烯烃。受阻路易斯对（FLPs）虽能将炔烃还原成Z型烯烃，但易受路易斯碱基团影响发生失活。过渡金属介导炔烃半还原法，例如Lindlar还原，也不兼容多种路易斯碱基团（Figure 1A）。

（Figure 1，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

受组内已报道有机光催化还原芳烃生成环己烯研究工作启发（J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 34304–34310），Mario P. Wiesenfeldt课题组使用二氢苯并咪唑（DHBI）作为供体，发展出一种Z选择性炔烃半还原光化学方法（Figure 1B）。相关反应设计如Figure 2A所示：二苯基乙炔11（E_1/2^red(11^•–/11)=–2.1 V vs SCE）和DHBI（E_1/2^ox(16^•–/16)=0.3 V vs SCE）能够生成一个电子供体-受体（EDA）配合物1，激发1所需氧化还原电势在蓝光（450 nm, 2.8 eV）范围内，而更氧化还原惰性的烯烃在此范围内可能是耐受的；1在光激发下发生单电子转移（SET）生成自由基离子对2，2发生质子迁移（PT）生成高稳定性自由基3和烯基自由基4；3的强还原性能够将4还原成烯基负离子6并得到二氢苯并咪唑正离子5，6具有立体反转惰性易被质子化成Z型烯烃7。自由基对2或自由基3、4，也可能直接经HAT过程分别生成离子5和6或烯烃7和氧化性供体8/9。该反应的首要挑战是已报道苯硫酚盐供体，会选择性还原缺电子苯而不是烷基炔，且会将苯炔过度还原成烷烃。为此，需要找出一个弱还原能力的供体。因为烷基炔比芳炔具有更低负还原电势，此供体能够选择性还原烷基炔。二苯基乙炔11和苯硫酚盐10、苯酚12、DHBI 13间的紫外可见光谱研究（Figure 2B）表明，DHBI因为吸收峰红移有望作为反应所需供体（有效吸收峰在400 nm: 1.6 M^–2cm^–¹）。

（Figure 2，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

基于Figure 2所示设计，作者以炔14为模板底物，开展反应条件筛选研究。通过对有机供体、还原剂、溶剂、浓度、温度、干燥剂和各试剂当量等参数进行细致优化（详见SI中Table S6-S18），得出如Table 1中entry 12所示最优反应条件：1.7当量有机供体17、1当量硫代硫酸钾作还原剂、100毫克粉末状4Å MS作干燥剂除水、0.5 M DMA溶液、在450 nm LEDs光照下反应24小时，反应能以86%的产率和88:12的Z/E比得到对应Z型烯烃15。控制实验显示光照和有机供体对反应至关重要缺一不可，不加还原剂或干燥剂会显著降低反应产率。此外，对有机供体的筛选发现，苄位双（ɑ-氨基）C-H键而不是苯酚参与了自由基离子对2的质子迁移步，因此反应是通过还原/质子化过程将烯基自由基4转化成烯烃7而不是通过HAT过程（Figure 2A）。

（Table 1，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

基于优化出的反应条件，作者接着开展底物拓展研究。如Figure 3所示，多种末端炔烃和内炔烃，都能发生光化学半还原反应，以可观产率和Z/E选择性得到对应Z型烯烃产物15、19-54。反应兼容砜、氰基、酮和缺电子芳烃等易被还原基团，和卤素等活性官能团，以及胺、吡啶、吡唑、噁唑、三唑、四唑、胍、硫醚、噻吩、脒等药物分子中常见路易斯碱基团。此外，1）只有含大π体系炔烃会得到少量过度还原烷烃副产物（51）；2）19、37和50的生成，表明反应产率和Z/E选择性不受底物空间位阻影响；3）20和44这两个含缺电子芳基的炔烃，没有发生芳烃还原，这表明此方法可与组内已报道芳烃至环己烯还原方法形成互补（J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 34304–34310），实现同时含缺电子芳烃和炔基官能团化合物的化学选择性还原。

（Figure 3，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

如Figure 4A所示，作者开展了二苯基乙炔11和DHBI 17间的紫外可见光谱研究，发现将炔烃11加入DHBI供体后，会发生吸收峰红移，且强度与炔烃浓度正相关，从而能够和450 nm LEDs光源的辐射范围重叠，因此光激发EDA配合物是可能的反应路径。结合Figure 2B的紫外可见光谱研究以及Figure S16、S17的核磁氢谱研究，确定炔烃是和DHBI供体的二氨基苯片段发生配合生成EDA配合物。

最后，作者对反应Z型选择性原因开展研究。作者认为可能有两种原因：1）发生了光催化反热力学E-Z异构化。在此机理下，如果烯烃光促异构化与炔烃还原发生竞争或慢于炔烃还原，产物Z/E比会随反应时间延长而增加。如果异构化明显快于炔烃还原，则产物Z/E比随反应时间延长会保持稳定；2）DHIBI供体诱导了炔烃的Z型选择性半还原。为此，作者开展了如Figure 4B所示反应时间研究，结果发现反应最初只生成Z型烯烃产物，E型烯烃只有经过一个与Z型烯烃减少相一致的诱导期后才会形成。这表明Z选择性不是源自光促异构化而是DHBI供体诱导。结合SI中的自由基捕获实验和已知烯基自由基的几何结构，作者认为DHBI供体通过选择性还原烯基自由基来诱导立体选择性，从而实现Z型选择性半还原。

（Figure 4，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Mario P. Wiesenfeldt课题组发展出一种基于有机光还原剂的炔烃半还原方法，可以实现多种炔烃的Z型选择性半还原。该方法所用还原剂易获取，操作方便无需氢气，具有优秀的底物普适性和官能团兼容性，在制药行业具有应用前景。

论文信息：

Benjamin R. G. Bissinger, Dang H. Vu, Henric F. Janning, Mario P. Wiesenfeldt*, Z-Selective Alkyne Semireduction by an Organic Photoreductant, Angew. Chem. Int. Ed. 2025