卡宾协同光催化合成β- 氨基酯-上海善施科技

导读

美国西北大学Karl A. Scheidt课题组报道了一种新的N-杂环碳苯/光催化氨基羧化的发展，提供具有高区域选择性的β2,2-氨基酯。通过一系列去质子化和单电子氧化过程，由简单的酰亚胺衍生的氮中心自由基的产生使得后续区域选择性地加成到偕二取代烯烃。然后中间的三级自由基金属卡宾与稳定的酰基正离子基自由基原位生成，以有效地构建季碳中心。相关文章发表在J. Am. Chem. Soc.上。

β -氨基酸是存在于生物活性分子和天然产物中的优势化学基团。这一类化合物由于其作为γ -氨基醇、β -内酰胺和其他在催化、合成和医药中流行的基序的前体的潜力而吸引了合成化学家。光催化已成为合成有机化学中一种强大的策略，具有温和的光激发过程和单电子氧化还原途径。光催化实现了传统的两电子化学无法实现的键断裂。此外，氮自由基( NCRs )的光化学方法的最新进展加速了光催化方法的发展，以获得有价值的含氮化合物。与以碳为中心的自由基相比，尽管它们在有机合成中具有广泛的历史，但获得NCRs的方法仍然有限。大多数光化学方法使用N - X型NCR前体，其中光催化剂通过单电子转移( SET )或三重态能量转移( En T )促进N - X键断裂。最近，几种方法已经证明可以从非预氧化氮源中获得多种NCR物种。其中包括Knowles小组的质子耦合电子转移( PCET )化学，Doyle小组使用膦催化剂的有趣的α -断裂策略，Studer和莱奥诺里小组的脱羧/脱羰SET模型，以及Glorius小组的EnT方案，其特点是三重态EnT触发脱羧自由基断裂释放烷氧羰基和亚胺自由基 (Figure 1B )。烷氧羰基自由基物种可以加成到烯烃中，生成的碳中心自由基中间体可以被亚胺自由基中间体捕获得到β3 -氨基酯类化合物。这些方法通常需要预功能化或使用特定类型的激活试剂。据我们所知，目前还没有使用普通无机碱从简单的酰亚胺生成NCR及其用于制备含氮化合物的报道。除了NCR方法，在过去的十年中，光催化领域也经历了C - C键形成方法的显著增加。

特别是，基于NHC的自由基中间体已被证明可以有效地促进自由基交叉偶联来构建新的C - C键。Ohmiya利用多种自由基前体实现了Breslow中间体的单电子氧化，在某些情况下制备了α -季碳中心。在不同的方法中，小组报道了第一例利用光催化将催化生成的酰基唑鎓离子进行自由基偶联的例子，其中Hantzsch酯衍生的苄基或烷基自由基与NHC衍生的酮基自由基偶联，得到酮类产物。特别是，基于NHC的自由基中间体已被证明可以有效地促进自由基交叉偶联来构建新的C - C键。在这个最初的报告之后，我们小组，Studer，Chi和其他小组使用不同的自由基偶联伙伴实现了类似的转化。虽然这些例子包括三组分反应，但利用偕二取代烯烃构建α -季碳羰基产物的研究仍然较少。更重要的是，这种基于酰基正离子的化学专注于酮类产物，而不是酯类。最后，利用杂原子为中心的自由基形成C - X和C - C键，从而得到β -杂原子取代的酮的例子很少。作者设想，将NHC /光催化与酯类化合物而非酮类化合物结合，以及一种新的生成NCRs的方法，将为β2，2 -氨基酯类化合物的合成提供一个新的平台(Figure 1C )。在反应设计中，一个立体氧化。假设，通过这种方式，NHC /光介导的关键自由基物种的产生将促进自由基与偕二取代烯烃的接力，有效地构建α -季碳中心，同时区域选择性地形成N - C和C - C键。

作者还从对照实验开始，研究了这种转变的机制，例如（Table 1，entry 11−14）。从标准条件中去除NHC催化剂、光催化剂、辐照或碱，导致没有得到所需的产品。此外，在标准条件下加入1当量的TEMPO也抑制了产物的形成( Scheme 1A )，表明了自由基机理。从该反应混合物中，通过ESI - HRMS检测到加合物7，支持NHC稳定的烷氧羰基自由基的中间体。对各种反应组分的循环伏安法研究证实了酰亚胺1a的碱基使能氧化，但没有为特定的光催化途径提供确凿的证据。最后，用反应组分（Scheme 1B）进行了Stern−Volmer荧光猝灭分析。焦碳酸酯2a和苯乙烯3a在浓度高达0.1 M时均无猝灭作用。N - Boc苯甲酰胺1a和1a与碳酸钾的等摩尔混合物均表现出轻微的光催化剂猝灭速率。然而，酯化的Az - 1中间体( IV )的猝灭速率明显高于其他任何反应组分，表明存在氧化猝灭机制。尽管如此，由于1a在有碱基和无碱基条件下观察到的淬灭量较小，我们不能排除还原性淬灭途径。从这些实验中，我们提出以下为主导机制(Scheme 1C )。

Scheme 1

总结

作者发展了一种双NHC /光催化合成β -氨基酯的方法。这种温和的模块化转化结合了苯乙烯、酰亚胺和焦碳酸酯，以中等至优异的产率得到立体拥挤的β 2，2 -氨基酯。机理研究支持由苯乙烯快速捕获的瞬态亚氨基自由基和由原位生成的酯酰基正离子生成的稳定的烷氧羰基自由基的产生。值得注意的是，与种类繁多的NHC /光催化酮合成相比，这是首次使用该平台来安装合成的多功能羧基，并利用分子间NCR接力过程。

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