铁催化的C(sp3)−H硼化、硫化和亚砜化反应，由光诱导配体-金属电荷转移实现
2023-03-28
摘要：作者描述了一种光诱导铁催化的LMCT策略，允许无向C(sp3)−H硼化、硫化和亚砜化反应进行。这种使用390 nm LED光照射的合成方法解决了先前报道的C(sp3)−H功能化方案衬底范围狭窄的局限性
脂肪族碳-氢键的直接活化和功能化研究领域得到了极大的扩展，通过选择性地裂解非反应性C-H键，为在特定位置安装所需的官能团提供了巨大的机会。在此框架下，光诱导自由基介导的氢原子转移(HAT)成为一种极具吸引力的方法，它可以直接活化C(sp3)−H键，而不需要预功能化或安装定向基团(图1a)。光诱导配体-金属电荷转移(LMCT)取代传统的氧化还原过程已被证明是构建有机分子的有效合成工具。直接活化高价金属-配体复合物可生成活性自由基，这些自由基可与碳氢化合物发生分子间HAT过程，并引发一系列C(sp3)-H功能化反应(图1b)。在此，作者报道了光诱导铁-LMCT方法的成功实现，使无向C(sp3)−H硼化、硫化和亚砜化反应得以进行(图1c)。
作者以3-戊酮(1)与双(儿茶酚)二硼(B2(cat)2,2)为模板底物进行了条件筛选，最终得到了最佳反应条件。在390 nm光照射下，使用FeCl2作为催化剂，N-氟苯磺酰亚胺(NFSI)作为氧化剂,能够以62%的收率得到 β-硼化产物3 (表1)。
在最佳反应条件下，作者探索了光诱导铁催化C(sp3)−H硼化反应的底物范围。如图2所示，我们的合成策略具有良好的底物适用性和官能团相容性。初步筛选了酮类化合物，大部分都以中等收率(3−18)得到相应的烷基硼酸酯。C(sp3)−H硼化反应选择性地发生在远端甲基上，这表明空间位阻对硼化反应有显著影响，而在所有情况下羰基的α-位硼化反应都不能发生。由于结构中羰基和烯烃的存在，烯丙基位置(5)和与氧相邻的末端甲基(6)在HAT反应中失活，因此仅生成β-硼化产物5和6。当底物中存在两个不同的远端β-甲基时，选择性有一定程度的降低(10)。环酮也是可行的底物(14,15)。2-降硼纳酮的反应具有较高的区域选择性和非对映选择性，观察到exo-C(sp3)−H键的硼化反应(15)。对于一些底物(16-18)，此方法使硼化反应更倾向于在β-亚甲基而不是末端甲基上进行，这可能是由于硼-羰基氧相互作用的影响。
作者探索了选择性C(sp3)−H硼化反应中腈的范围(图2)。与Aggarwal的结果类似，丁腈远端甲基C(sp3)−H键优先硼化，而亚甲基则不能形成α-硼化丁腈(19)。该反应进一步扩展到异丁腈和戊腈的位阻甲基，以中等的产率和完全的甲基选择性得到硼化产物(20,21)。脂肪族酯也可作为活性底物，C(sp3)−H硼化反应优先发生在远端甲基位置(22-25)，而在氧原子或羰基的α-位置均未观察到硼化反应。丁酸甲酯表现出1:1的区域选择性，在羰基的β-和γ-位置没有优先的硼化反应(26)，而戊酸甲酯提供了三种可检测到的区域异构体(27)，其中β-硼化产物是主要产物。对于某些酯底物(29,30)，在氧的β-碳上没有观察到C(sp3)−H硼化反应，而β-和β'-硼化产物(37)的形成具有较差的区域选择性。在几种乙酸烷基酯(32-36)、苯甲酸酯(38)和2-苯乙酸酯(39)的反应中获得了可接受的产率和较高的区域选择性，表明HAT在远端甲基上占主导地位。
为了进一步研究C(sp3) - H硼化反应的区域选择性，选择了几种简单酯在最佳条件下与B2(cat)2反应。异丁基和异戊基丙酸酯分别在γ-和δ-甲基位置优先产生最终硼化产物(40,41)。为了进一步证明末端异丙基是否对硼化位点有偏好，在反应体系中加入了一系列烷基异丁酸酯(42-45)。结果表明，虽然改变异丁酸酯的烷基基团时，其区域选择性有所不同，但硼化反应的选择性仍然具有相同的趋势，HAT和硼化反应优先发生在酯氧侧的远端甲基上。
鉴于C(sp3)−H硼化对羰基化合物和腈的成功，作者想知道环醚和非环醚是否可行。与其他光诱导LMCT协议不同，作者的方法允许C−H硼化反应优先发生在环醚的β-亚甲基上(49,50)，没有观察到α-C(sp3)−H键的硼化反应。无环醚对远端甲基的选择性优于亚甲基(51,52)。对于末端异丙基取代的无环醚，观察到完全的甲基选择性(53,54)。此外，也可以对天然桉油醇进行硼化，使硼化产物(55)的产率达到46%，并且具有优异的区域选择性。酰胺类和磺胺类也被证明是与B2(cat)2反应的有效底物，使硼化产物在远端甲基上具有独家选择性。化合物56-58分别由相应的三氟乙酰胺衍生物很容易合成，仅检测到一个区域异构体。值得注意的是，作者没有观察到产物的形成，发生在α-位置的氮原子。为了证明该方法在修饰药物分子方面的实用性，作者成功地将probenecid和celecoxib硼化，以中等的产率和完全的甲基选择性得到衍生物60和61。
接下来，作者考察了常用的烷烃和硅烷的范围。环烷烃(62-65)和无环烷烃(66-71)都与修改后的反应条件很好地兼容。含有卤素(Cl, Br)的化合物也被发现是合适的底物(72-78)。与金刚烷的其他自由基介导的C(sp3)−H功能化不同，HAT过程通常发生在C−H叔键上，作者的方法表明亚甲基C−H键优先被硼化(79)。乙基、异丙基和叔丁基苯被硼化，甲基在苯基和芳香C-H键上具有完全的区域选择性(80−83)。此外，这种铁光催化方法使简单硅烷的C(sp3)−H硼化反应具有α-硅基位置的区域选择性，生成有合成价值的(硼甲基)硅烷(84−93)。α-硼化锗和锡烷产物的合成也有相同的趋势(94-95)。
在通过光诱导铁-LMCT方法成功验证C(sp3) -H硼化反应后，作者设想在一定的反应条件下，也可以通过C(sp3)-H硫化反应生成脂肪族硫醇醚。本文首先研究了3-戊酮(1)与苯亚磺酸钠作为模板底物在390 nm LED光照射下的反应。经过优化，在乙腈/丙酮中，六水氯化铁和乙酰氯的组合可获得80%收率的β-硫代产物(图4)。随后，广泛的电子和空间结构不同的C-H化合物进行C-H硫代反应，产率适中至极好。各种取代芳基，烷基，甚至异芳基硫酸酯成功地耐受。
作者以3-甲基丁酸甲酯(154)为底物，进行了克级反应，如图5a所示，得到相应的硼化产物(24)，收率为52%，远端甲基选择性完全。此外，作者还成功地将C(sp3)−H硫代反应的批处理方案转化为快速、可扩展的连续流动工艺，使环己烷和苯亚磺酸钠仅在光照下暴露2h即可获得良好的收率制备化合物109(图5b)。
作者进行了一系列的机理实验。在各自的反应条件下进行C-H硫代化和亚砜化的KIE实验(图6a)，得到相同的kH/kD结果，表明氢/氘原子萃取步骤不是铁催化循环的限制循环步骤。
据报道，可见光诱导金属氯化物的LMCT激发促进氯自由基的释放，这些自由基可以与烯烃反应生成1,2-二氯产物。与这一发现一致，苯乙烯衍生物157直接应用于光诱导铁- LMCT体系中，产生的近二氯产物158的产率为5%(不含LiCl)和10%(含LiCl)。此外，在苯乙烯157的存在下，酮1与B2(cat)2的C(sp3)−H硼化反应提供了所需的硼化产物3，产率为20%，以及二氯产物158的观察，这表明在作者的反应过程中产生了氯自由基(图6b)。
为了捕获参与C(sp3)−H硫代化和亚砜化反应的关键中间体，作者进行了一系列对照实验，首先用乙酰氯激活亚磺酸盐(图6c)。在少量H2O存在的情况下，两等量亚磺酸盐发生快速反应，以70%的收率生成硫代磺酸盐(159)，只观察到微量亚砜(160)。相反，当对甲苯亚磺酸钠在无水条件下用乙酰氯处理时，以95%的收率分离出亚砜(160)，并检测到微量硫代磺酸钠(159)，揭示了水在这两种关键中间体形成中的重要作用。159和160分别与环己烷和铁催化剂在直接光照下分别产生72和65%的C - H硫代和亚砜化产物(114,146)，证实了它们作为关键中间体和活化剂的重要作用。
在优化条件下，用Fe(NO3)3·9H2O或Fe(OTf)3代替FeCl3·6H2O进行C(sp3)−H硫代反应，仍得到109硫代产物，表明乙酰氯可能是生成氯自由基中间体的主要“Cl”来源（图6d）。在使用乙酸酐代替乙酰氯进行的对照反应中没有观察到所需的产物。然而，加入20 mol % NaCl作为Cl源和乙酸酐，以35%的分离收率得到了109，验证了“Cl”源在光诱导铁- LMCT过程中的不可缺少性。同样地，在没有任何氯化物的情况下，以硫代磺酸盐(159)或亚砜基砜(160)为自由基受体，在Fe(OTf)3的光催化下，没有观察到硫酰化或亚砜化产物，而光诱导体系仅添加2 mol %的nBu4NCl，就能分别以70%和47%的收率生成114和146。从这些结果可以得出，作者的光化学LMCT反应涉及到作为HAT试剂的关键氯自由基的生成，它将与碳氢化合物发生分子间HAT过程。
作者选择了2,3-二甲基丁烷(DMB)作为评估位点选择性的标准碳氢化合物底物。与四个远端甲基相比，DMB的两个甲基位置含有较弱的3°C−H键。如图6e所示，选择C(sp3)−H胺化反应的典型自由基受体二叔丁基偶氮二羧酸酯(DBAD)，比较其在光诱导Fe-LMCT和吖啶基体系(Mes-Acr+: 9-mesityl-10-methylacridinium)中的位点选择性，两者都能释放游离氯自由基进行分子间HAT反应。文献结果表明，这两种催化体系对C-H胺化反应具有相似的1°/3°选择性，有利于弱3°C-H键的功能化。然而，在几乎相同的Fe-LMCT条件下，取代(4-甲基苯基)-乙基苯基砜作为自由基受体后，C-H功能化的1°/3°选择性比值从1:5显著改变为>99:1，这表明C-H功能化的位点选择性是由自由基受体的变化决定的。在此基础上，我们进行了吖啶基有机染料光催化下C-H硼化和硫化的对照实验。尽管收率较低(无需进一步优化)，但实验结果与我们的预期完全一致，硼化反应和硫化反应均获得了1°C−H的选择性，表明使用硼基或砜基自由基受体可能有利于空间位阻C−H键的C−H功能化。所有的文献报道和实验结果都表明，C(sp3)−H位点的选择性不仅与HAT物种有关，而且在很大程度上受到自由基受体的影响。
作者提出了一种可能的光诱导铁催化C(sp3)−H硼化、硫化和亚砜化反应机理(图7)。作者假设该反应由铁(III)配合物(a)启动。对铁(III)配合物a进行光激发会产生激发态(B)，并在分子内发生LMCT，从而产生还原铁(II)配合物(C)和高活性氯自由基。氯自由基迅速与C-H化合物(以酮1为例)进行HAT反应，释放出一个关键的碳中心自由基中间体(D)。一方面，碳中心自由基(D)与配体稳定的B2(cat)2反应，生成烷基硼酸酯(E)；在外源氧化剂(NFSI)和形成的铁(II)物种之间发生单电子转移，并再生铁(III)物种(A)，同时产生还原的NFSI物种，随后可淬灭硼基自由基(F)。另一方面，亚磺酸盐与乙酰氯原位活化生成硫代磺酸盐(在H2O存在下)或亚砜(在无水条件下)。它会捕获碳中心自由基(D)，并释放硫酰化或亚砜化产物(98或137)，同时产生磺酰自由基，磺酰基还能够将铁(II)转化为铁(III)，促使催化循环继续。
总之，作者描述了一种光诱导铁催化的LMCT策略，允许无向C(sp3)−H硼化、硫化和亚砜化反应进行。这种使用390 nm LED光照射的合成方法解决了先前报道的C(sp3)−H功能化方案衬底范围狭窄的局限性。该方法的范围大大扩展，不仅限于简单的烷烃，而且还包括广泛的C(sp3)−H分子，包括酮、腈、酯、醚、酰胺、磺酰胺、卤化物和硅烷。所有这三个新开发的反应都表现出非常广泛的范围(>150个例子)，不同以往的区域选择性，C(sp3)−H硼化反应、硫化反应和亚砜化反应优先发生在远端甲基位置。此外，烷基硼和烷基芳基硫醚产品的克级合成以连续流动的方式进行，这极大地突出了作者的方法的合成潜力。
本文由哈尔滨工业大学(深圳)理学院夏吾炯教授课题组发表
DOI：10.1021/jacs.3c01082
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