中南大学阳华/郑雨/陈凯课题组Org. Lett.: 光敏化、分子内氢键促进的β-羰基环丁醇的oxa-Norrish II反应-上海善施科技

激发态的羰基化合物通常表现出优异的光化学性质，并长期以来一直作为光化学反应中多功能的光敏剂。在这些光反应活性中，Norrish型反应因其能够通过激发单线态 (S₁) 或三线态 (T₁) 的n-π* 跃迁引发羰基化合物的光诱导断裂而备受关注。对于带有 γ-氢的酮，Norrish II型反应通过γ-碳上的氢发生分子内 1,5-迁移至羰基氧进行，可能经由六元环过渡态，生成1,4-双自由基。随后，该双自由基经历α,β-碳-碳键的二次断裂，生成烯烃和烯醇，后者互变异构为醛或酮。或者，相同的1,4-双自由基中间体可以通过自由基交叉偶联环化，得到环状醇，即众所周知的Norrish-Yang环化（图1a）。尽管经过近一个世纪的广泛研究，Norrish II型反应主要局限于γ-C-H键，这严重限制了此类光化学转化的化学空间拓展。

受PCET反应模式快速发展的启发，作者思考：是否可以用γ-O-H键替代传统的γ-C-H键来实现oxa-Norrish II型反应？可以想见，O-H键的高键解离能（BDE，105 kcal mol⁻¹）相对于C(sp³)–H键（BDE：90–100 kcal mol⁻¹），使得1,5-HAT过程在热力学上不如经典Norrish型反应有利。令人鼓舞的是，进一步的计算研究揭示，由于分子内六元环氢键的形成，β-羰基醇中O-H键的键解离能可以显著降低。此外，分子内氢键会降低羰基部分的单线态和三线态能级，从而促进其光化学激发。因此，可以合理推断，通过形成六元环状过渡态，分子内1,5-氢原子转移也将得到促进。这些发现为作者假设奠定了坚实的理论基础。当作者对这种变体反应的可行性感到兴趣时，所得双自由基中间体的后续转化路径，对于β-羟基酮的oxa-Norrish II型反应同样具有决定性影响。考虑到氧中心自由基容易发生β-断裂，将β-断裂驱动的开环与oxa-Norrish型反应相结合，将为光化学反应模式开辟新的途径。

近日，中南大学阳华/郑雨/陈凯课题组在该领域取得突破，基于上述设计思路，作者团队在底物中引入了环丁醇骨架，预期其将通过光诱导1,5-HAT分别生成O-中心和C-中心双自由基。据推测，1,4-双自由基中间体中的O-中心自由基随后发生β-断裂，将生成关键的1,6-双自由基中间体，该中间体可作为探索这种新反应模式多功能性的平台。在本工作中，作者系统地研究了β-羰基叔丁醇衍生物。值得注意的是，羰基官能团α-位的取代基显著影响了1,6-双自由基的行为，通过调控1,5-HAT或自由基交叉偶联，分别导向1,3-二羰基化合物或环己酮骨架的生成。

图1. 研究背景及本课题的设计思路（来源：Organic Letters）

为了验证理论框架，作者以2-(1-羟基环丁基)-1-苯基乙-1-酮 (1a) 作为模型底物开始研究。首先在氯苯中筛选了LED光源（405, 395, 385和365 nm）（表1，条目1-4）。结果显示，在365 nm光照下产物 2 的收率最高（64%）（条目4）。随后，筛选了多种溶剂，包括三氟甲苯、甲苯和四氢呋喃，但效果均不如氯苯（条目5-7）。通过提高反应浓度，产物 2 的收率提升至76%（条目8）。随后在最优条件下进行了对照实验：无光照时不反应（条目9），而在空气气氛下收率大幅降至43%（条目10）。

在建立最优反应条件后，作者接着考察了该策略的底物适用范围。首先考察了苯乙酮芳环上取代基的影响（图2）。结果表明，在邻位、间位或对位具有取代基的苯乙酮，以及萘基酮衍生物，均能顺利参与该反应，以30-76%的收率得到相应产物 2-16。值得注意的是，强吸电子取代基(CF₃, 1h)、强给电子取代基（OMe，1d和1j）以及萘基部分（1o）都显著影响反应。这些结果可归因于相应激发态苯基酮中存在多种共振结构。此外，多种带有不同取代基的环丁酮衍生物也能顺利转化，以42-54%的收率得到目标产物17-20。

进一步研究发现，在β-羰基环丁醇的α-位引入取代基会显著影响反应结果，得到一系列环己酮衍生物 21-26（图3）。据推测，甲基引起的空间位阻和构象效应显著抑制了分子内1,5-HAT，同时有利于1,6-双自由基的分子内自由基交叉偶联。有趣的是，当苯丙酮的芳环上带有吸电子取代基或无取代基时，生成的环己酮产物会进一步脱水，得到环己烯酮衍生物（21-24）；相比之下，芳环上存在给电子基团则会引发环己酮的retro-Aldol断裂，生成1,5-二羰基化合物 27。

为了进一步展示该方法的合成实用性，作者还研究了将de Mayo反应与所开发方法进行合理整合（图4）。值得注意的是，在作者开发的反应完成后，向反应混合物中加入含有光敏剂和苯乙烯的甲苯溶液，可以68%的收率得到相应的1,5-二羰基产物 28。随后对取代的苯乙烯和β-羰基环丁醇进行了测试，以40%至63%的收率得到了目标产物29-39。

此外，一系列源自药物和天然产物的复杂环丁酮和苯乙烯底物，基于该方案进行了后期官能团化，以中等收率得到了目标产物40-42（图5a）。为了验证可放大性，作者将模型反应在2 mmol规模上进行，以50%的收率得到产物 2（图5b）。产物 2 与盐酸羟胺或肼反应，分别以良好收率得到相应的吡唑 43 和异噁唑 44。或者在铜催化下与DMF反应，以66%的收率得到亲核取代产物 45。

为了阐明反应机理，作者进行了一系列关键的对照实验（图5c）。使用2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基（TEMPO）和2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚（BHT）进行自由基捕获实验，结果抑制了反应（图5c）。此外，光照开关实验表明该反应不太可能通过自由基链机理进行（详见SI）。作者特意用TMS保护了底物 1a 的羟基氢，以测试游离OH基团对反应的必要性。合成了环丙醇骨架的底物，并将其置于标准反应条件下，以中等收率（53%）得到了目标产物 46。研究发现，该反应无法进行，原料得以回收，而环戊酮底物的反应仅生成了环戊酮和苯乙酮（图5c）。最后，进行了氘标记实验，为所提出的1,5-HAT/β-断裂序列提供了直接实验支持（详见SI）。这一发现表明分子内氢键对于1,5-HAT过程可能是至关重要的，从而基本上验证了作者最初的假设。此外，UV-vis 吸收光谱测量显示，与苯乙酮相比，模型底物表现出红移的吸收最大值（图5d）。

综上所述，本工作通过在β-羰基醇中建立由分子内六元环氢键促进的oxa-Norrish II型反应，拓展了经典Norrish型光化学的边界。分子内氢键的关键作用可以这样理解：它降低了O-H键解离能和羰基的激发态能级，从而同时促进了光激发和1,5-HAT过程。在底物中合理嵌入环丁醇结构单元，可以实现连续的反应步骤——1,5-HAT/β-断裂，从而生成1,6-双自由基中间体。该中间体的命运受α-取代基控制：通过第二次1,5-HAT得到1,3-二羰基产物，或通过直接的自由基交叉偶联得到环己酮。通过设计集成的oxa-Norrish II型反应/de Mayo反应序列，进一步证明了该方法的合成实用性。本工作为光诱导、受PCET启发的位点选择性HAT参与的反应提供了一种新的范式。

该工作近期发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.6c02718），中南大学化学化工学院阳华教授、郑雨讲师为论文共同通讯作者，论文作者：Kun-Yu Huang, Chao-Lin Cheng , Kai Chen, Yu Zheng*, Hua Yang*。该研究工作得到了国家自然科学基金、湖南省自然科学基金以及中南大学研究生自主探索创新项目等的资助。

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