【J. Nat. Prod.】上海中医药大学张宇:通过光诱导策略构建C-C键实现黄烷酮的结构进化以增强其COMT抑制活性
为了拓展天然产物的化学空间以及加快开发基于天然产物的候选药物,亟需开发高效且功能化的天然产物修饰方法。在此,上海中医药大学陆冬副研究员、王平教授和张宇课题组联合报道了一种光诱导策略,通过黄烷酮衍生的N-对甲基苯磺酰腙与硼酸直接耦合,在温和的条件下将1,1-二芳基烷骨架引入天然产物黄烷酮骨架中。该文研究亮点:1. 该策略条件温和、操作简便、官能团耐受性强并且能够将反应规模扩大至克级尺度。2. 化学信息学结果表明这些类天然产物具有优异的类药性和分子形状多样性。3. 儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制活性分析表明,化合物26d和28d表现出强效的COMT抑制活性,IC50值分别为85.2 nM和99.7 nM,为开发新型基于黄烷酮的非硝基儿茶酚类COMT抑制剂用于帕金森病治疗提供了有价值的参考。
图1. 黄烷酮类拟天然产物的多样性合成(图片来源:J. Nat. Prod.)
图2. 拟天然产物的合成应用(图片来源:J. Nat. Prod.)
图3. 黄烷酮PNP化合物的化学信息学分析(图片来源:J. Nat. Prod.)
图4. 黄烷酮衍生物对COMT抑制活性评估(图片来源:J. Nat. Prod.)
图5. COMT的剂量抑制曲线及COMT晶体结合模式分析(图片来源:J. Nat. Prod.)
作者开发了一种无金属光诱导的C−C交叉偶联方法,用于快速合成基于黄烷酮的拟天然产物(PNPs)。该策略能够高效引入1,1-二芳基烷烃骨架,具有广泛的底物适用范围和良好的官能团耐受性。克级规模合成进一步证明了该方法的实用性。最后,通过化学信息学和生物活性分析进一步验证了该策略的实用价值。这项工作为活性化合物的结构优化和多样化提供了新途径,有助于发现新型候选药物。
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